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(In Japanese)ポリグルタミン病に関する医薬組成物

Patent code P200017008
File No. 5828
Posted date Jul 8, 2020
Application number P2019-515740
Date of filing May 1, 2018
International application number JP2018017448
International publication number WO2018203559
Date of international filing May 1, 2018
Date of international publication Nov 8, 2018
Priority data
  • P2017-091939 (May 2, 2017) JP
Inventor
  • (In Japanese)萩原 正敏
  • (In Japanese)奥野 友紀子
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人京都大学
Title (In Japanese)ポリグルタミン病に関する医薬組成物
Abstract (In Japanese)ポリグルタミン病に関する医薬組成物、それらの使用、それらを用いたポリグルタミン病の予防、改善、進行抑制及び/又は治療方法、並びにポリグルタミン病に関する化合物のスクリーニング方法を提供する。
一形態において、血管内上皮細胞増殖因子受容体(VEGFR)阻害化合物、c-met遺伝子にコードされた受容体型チロシンキナーゼ(c-Met)阻害化合物、並びにVEGFR及びc-Metの両方の阻害化合物からなる群から選択される少なくとも1種類を有効成分として含有する、ポリグルタミン病の予防、改善、進行抑制、及び/又は、治療のための医薬組成物に関する。その他の態様において、レポーター蛋白質と融合したポリグルタミンを発現する発現系が導入された細胞を培養した培養液中に形成されるポリグルタミン凝集体の指標として、細胞核を含む仮想細胞体領域にある前記レポーター蛋白質のシグナルを測定することを含む、ポリグルタミン凝集体の形成に影響を与える物質のスクリーニング方法に関する。
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

ハンチントン病等のポリグルタミン病と総括される遺伝性神経疾患においては、原因遺伝子内のCAGリピートが過伸長し、それを鋳型とするポリグルタミン過伸長を有する蛋白質が生成され、この蛋白質が神経細胞内で蓄積して凝集体を形成する。このポリグルタミン凝集体がトリガー、細胞障害と、それに続く神経細胞の欠落が生じる。ハンチントン病は神経疾患としてはアルツハイマー病、パーキンソン病に次いで頻度の高い疾病であるが、現在のところ上市されている主なハンチントン病薬は対症療法薬であり、まだ根本的な治療が可能な薬があるとはいえない。

非特許文献1は、ハンチントン遺伝子エキソン1の150リピートと蛍光蛋白質とを融合したポリグルタミン凝集体形成のレポーター蛋白質を開示する。

Field of industrial application (In Japanese)

本開示は、ポリグルタミン病に関する医薬組成物、それらの使用、それらを用いたポリグルタミン病の予防、改善、進行抑制及び/又は治療方法に関する。本開示はまた、ポリグルタミン病に関する化合物のスクリーニング方法に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
血管内上皮細胞増殖因子受容体(VEGFR)阻害化合物、c-met遺伝子にコードされた受容体型チロシンキナーゼ(c-Met)阻害化合物、並びにVEGFR及びc-Metの両方の阻害化合物からなる群から選択される少なくとも1種類を有効成分として含有する、ポリグルタミン病の予防、改善、進行抑制、及び/又は、治療のための医薬組成物。

【請求項2】
 
前記阻害化合物が、下記式(I):
【化1】
 
(省略)
で表わされる化合物又はその製薬上許容される塩である、請求項1記載の医薬組成物
[式(I)において、
R1は、水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、又はハロゲン原子で置換されたC1-4アルキル基であり、
Wは、
【化2】
 
(省略)
であり、
R2及びR3は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、又はハロゲン原子で置換されたC1-4アルキル基であり、
X1は、C1-4アルキレン基、ハロゲン原子で置換されたC1-4アルキレン基、又はイミノ基であり、
X2及びYは、それぞれ独立して、C1-4アルキレン基、ハロゲン原子で置換されたC1-4アルキレン基、又はイミノ基であるか、あるいは、
X2及びYは、aで印をつけた原子と共に、芳香族環又は複素芳香族環を形成し、前記環は、無置換であるか、あるいは、水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、ハロゲン原子若しくは脂肪環若しくは複素環で置換されたC1-4アルキル基、C1-4アルキルオキシ基、又はハロゲン原子若しくは脂肪環若しくは複素環で置換されたC1-4アルキルオキシ基である置換基を1つ以上有し、
Zは、
【化3】
 
(省略)
であり、
R4及びR5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、又はハロゲン原子で置換されたC1-4アルキル基、アミノ基、アジド基、シアノ基、ニトロ基、水酸基であるか、あるいは、
R4及びR5は、b及びcで印をつけた原子と共に、芳香族環又は複素芳香族環を形成し、前記環は、無置換であるか、あるいは、水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、ハロゲン原子若しくは脂肪環若しくは複素環で置換されたC1-4アルキル基、C1-4アルキルオキシ基、又はハロゲン原子若しくは脂肪環若しくは複素環で置換されたC1-4アルキルオキシ基である置換基を1つ以上有する。]。

【請求項3】
 
前記式(I)で表わされる化合物が、下記式(II):
【化4】
 
(省略)
で表わされる化合物である、請求項2記載の医薬組成物
[式(II)において、
Wは、
【化5】
 
(省略)
であり、R1-R5、X1、X2及びYは式(I)と同様である。]。

【請求項4】
 
前記式(I)で表わされる化合物が、下記式(III):
【化6】
 
(省略)
で表わされる化合物である、請求項2記載の医薬組成物
[式(III)において、
Wは、
【化7】
 
(省略)
であり、R1-R3、X1、X2及びYは式(I)と同様であり、
R6及びR7は、水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、ハロゲン原子若しくは脂肪環若しくは複素環で置換されたC1-4アルキル基である。]。

【請求項5】
 
前記式(I)で表わされる化合物が、下記式(IV):
【化8】
 
(省略)
で表わされる化合物である、請求項2記載の医薬組成物
[式(IV)において、R1-R5、X2及びYは式(I)と同様である]。

【請求項6】
 
下記化合物1-11、すなわち、
【化9】
 
(省略)
からなる群から選択される少なくとも1種類を有効成分として含有する、ポリグルタミン病の予防、改善、進行抑制、及び/又は、治療のための医薬組成物。

【請求項7】
 
前記ポリグルタミン病が、ハンチントン病、遺伝性脊髄小脳変性症、又は、球脊髄性筋萎縮症である、請求項1から6のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項8】
 
ポリグルタミン病の予防、改善、進行抑制、及び/又は、治療の方法であって、請求項1から6のいずれかに記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法。

【請求項9】
 
ポリグルタミン病の予防、改善、進行抑制、及び/又は、治療のための医薬組成物を製造するための血管内上皮細胞増殖因子受容体(VEGFR)阻害化合物、c-met遺伝子にコードされた受容体型チロシンキナーゼ(c-Met)阻害化合物、並びにVEGFR及びc-Metの両方の阻害化合物からなる群から選択される少なくとも1種類の使用。

【請求項10】
 
ポリグルタミン病の予防、改善、進行抑制、及び/又は、治療のための医薬組成物の有効成分の候補物質のスクリーニング方法であって、
レポーター蛋白質と融合したポリグルタミンを発現するアッセイ細胞をテスト物質と接触させて培養し、該アッセイ細胞の仮想細胞体領域にあるレポーターシグナル(A)を測定すること、
前記アッセイ細胞を該テスト物質と接触させることなく培養し、該アッセイ細胞の仮想細胞体領域にあるレポーターシグナル(B)を測定すること、
シグナル(A)とシグナル(B)とを比較すること、及び、
前記比較に基づいてシグナル(B)よりもシグナル(A)を低減させるテスト物質を候補物質として選択することを含む、スクリーニング方法。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2019515740thum.jpg
State of application right Published
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