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(In Japanese)インドール及びその誘導体吸着剤 meetings

Patent code P200017137
File No. (S2017-0589-N0)
Posted date Aug 11, 2020
Application number P2019-509405
Date of filing Mar 30, 2018
International application number JP2018013871
International publication number WO2018181987
Date of international filing Mar 30, 2018
Date of international publication Oct 4, 2018
Priority data
  • P2017-073019 (Mar 31, 2017) JP
Inventor
  • (In Japanese)星野 友
  • (In Japanese)小出 裕之
  • (In Japanese)奥 直人
  • (In Japanese)沖嶋 杏奈
Applicant
  • (In Japanese)静岡県公立大学法人
  • (In Japanese)国立大学法人九州大学
Title (In Japanese)インドール及びその誘導体吸着剤 meetings
Abstract (In Japanese)インドール及びその誘導体(特に、インドール)を選択的に吸着するインドール及びその誘導体吸着剤を提供する。
各単量体に基づく構成単位を最適な比で混合して合成した共重合体が選択的にインドール及びその誘導体を吸着できる効果を有することを見出した。
【選択図】
 なし
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

(生体内毒素)
生体内で毒性を生じる化合物やタンパク質及びその原材料の多くは腸内で産出、吸収されて血液中へ移行し、臓器障害を引き起こす原因となることが知られている。通常、生体内毒素は肝臓で解毒され、腎臓で排出される。
糖尿病をはじめとする生活習慣病の増加によって、腎機能障害や肝機能障害の患者数は年々増加しているため、これらの臓器機能を代償し生体内毒素を体外へ除去する治療薬の開発、腸内から生体内毒素が血液中に吸収されるのを抑制する治療薬又は食品の開発が重要な課題である。

(インドール)
インドールは、腸内細菌によりトリプトファンから合成され、腸管から吸収される。その後、肝臓で酸化、硫酸抱合を受けインドキシル硫酸となり速やかに尿中排出される。しかし、腎不全患者では腎臓を含めて体内でインドキシル硫酸が蓄積し、尿毒症症状を引き起こすと共に、腎尿細管でフリーラジカルなどが産生され、腎不全を悪化させてしまう。その結果、末期の腎不全となり生涯人工透析が必要となる。尿毒症症状の改善及び透析導入の遅延のためには腸管からのインドール吸収阻害が重要な手段であり、患者のQOLの改善だけでなく、日本の医療費負担軽減へと繋がる。
現在臨床で用いられているインドール吸着剤である球形吸着炭のクレメジン(登録商標)は、インドールの吸着スピードが遅いため、1日に6 g摂取する必要がある。さらに、クレメジンは疎水性相互作用と毛細管現象により非特異的に低分子化合物を吸着するため、生体に必須な化合物だけでなく医薬品や必須栄養素も吸着してしまう。そのため、医薬品と同時服用ができず、QOLの低下に繋がっている。

(先行技術)
インドールの吸着に係る先行技術として、以下が報告されている。
特許文献1では、「複数の化合物のそれぞれに由来する構造単位を主成分として含有する共重合体からなり、平均粒径が20nm以上500nm以下であるリガンド粒子と、有機系高分子粒子担体とからなるタンパク質用アフィニティ分離剤」を開示している。
特許文献2では、「少なくとも1種の尿毒症性物質に対する特異的認識部位を有する尿毒症性物質特異的認識ポリマーであって、前記特異的認識部位は、分子インプリンティング法により形成されたものであることを特徴とする尿毒症性物質特異的認識ポリマー」を開示している。

上記先行文献では、本開示に係る共重合体を開示又は示唆をしていない。

Field of industrial application (In Japanese)

本開示は、インドール及びその誘導体吸着剤に関する。
本出願は、参照によりここに援用されるところの日本出願2017-073019号優先権を請求する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
下記式(1)で表される単量体に基づく構成単位を含む共重合体を含有する、インドール及びその誘導体吸着剤。
【化1】
 
(省略)
(式(1)中、R8は水素原子、炭素数1~3の直鎖アルキル基又は分岐アルキル基である。R9及びR10は、それぞれ独立して、水素原子、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基(アントリル基)、tert-ブチル基、炭素数4以上の直鎖アルキル基、分岐アルキル基若しくは環状アルキル基、下記式(2)で示される単位、カルボキシメチル基、又は下記式(3)で示される単位、あるいは、それぞれ独立して、一方が水素原子、他方が式(1)中のN(窒素原子)と共に疎水性アミノ酸残基を形成する単位である。ただし、R8、R9及びR10がすべて水素原子は除く)
【化2】
 
(省略)
(式(2)中、R3~R7は各々独立して、水素原子、フッ素原子、電子吸引基、メチル基又はメトキシ基である。)
【化3】
 
(省略)

【請求項2】
 
前記共重合体が、さらに下記式(4)で表される単量体に基づく構成単位を含有する、請求項1に記載のインドール及びその誘導体吸着剤。
【化4】
 
(省略)
(式(4)中、R1は水素原子、炭素数1~3の直鎖アルキル基又は分岐アルキル基である。R2は炭素数1~3の直鎖アルキル基又は分岐アルキル基である。)

【請求項3】
 
式(1)で表される単量体に基づく構成単位はN-tert-ブチルアクリルアミド、N-フェニルアクリルアミド、2,4,6-トリフルオロフェニルアクリルアミド、ペンタフルオロフェニルアクリルアミド、N-アクリロイルグリシン及び/又はN-アクリロイルL-バリンから選択され、式(4)で表される単量体に基づく構成単位はN-イソプロピルアクリルアミドである、請求項2に記載のインドール及びその誘導体吸着剤。

【請求項4】
 
前記共重合体が、さらに、架橋作用を有する単量体に基づく構成単位を含有する請求項1~3のいずれか1に記載のインドール及びその誘導体吸着剤。

【請求項5】
 
前記共重合体が、さらに、界面活性剤を含有する請求項1~4のいずれか1に記載のインドール及びその誘導体吸着剤。

【請求項6】
 
前記共重合体が、さらに、正電荷作用を有する単量体に基づく構成単位を含有する請求項1~5のいずれか1に記載のインドール及びその誘導体吸着剤。

【請求項7】
 
前記共重合体が、さらに、負電荷作用を有する単量体に基づく構成単位を含有する請求項1~6のいずれか1に記載のインドール及びその誘導体吸着剤。

【請求項8】
 
前記式(1)で表される単量体がtert-ブチルアクリルアミドであり、前記式(4)で表される単量体がN-イソプロピルアクリルアミドであり、前記架橋作用を有する単量体がN,N’-メチレンビスアクリルアミドである請求項4~7のいずれか1に記載のインドール及びその誘導体吸着剤。

【請求項9】
 
前記式(1)で表される単量体がN-フェニルアクリルアミドであり、前記式(4)で表される単量体がN-イソプロピルアクリルアミドであり、前記架橋作用を有する単量体がN,N’-メチレンビスアクリルアミドである請求項4~7のいずれか1に記載のインドール及びその誘導体吸着剤。

【請求項10】
 
前記式(1)で表される単量体がペンタフルオロフェニルアクリルアミドであり、前記式(4)で表される単量体がN-イソプロピルアクリルアミドであり、前記架橋作用を有する単量体がN,N’-メチレンビスアクリルアミドである請求項4~7のいずれか1に記載のインドール及びその誘導体吸着剤。

【請求項11】
 
前記式(1)で表される単量体がtert-ブチルアクリルアミド及びペンタフルオロフェニルアクリルアミドであり、前記式(4)で表される単量体がN-イソプロピルアクリルアミドであり、前記架橋作用を有する単量体がN,N’-メチレンビスアクリルアミドである請求項4~7のいずれか1に記載のインドール及びその誘導体吸着剤。

【請求項12】
 
前記式(1)で表される単量体がtert-ブチルアクリルアミドであり、前記式(4)で表される単量体がN-イソプロピルアクリルアミドであり、前記架橋作用を有する単量体がN,N’-メチレンビスアクリルアミドであり、前記正電荷作用を有する単量体がN-(3-アミノプロピル)メタクリルアミドである請求項6に記載のインドール及びその誘導体吸着剤。

【請求項13】
 
前記式(1)で表される単量体がtert-ブチルアクリルアミドであり、前記式(4)で表される単量体がN-イソプロピルアクリルアミドであり、前記架橋作用を有する単量体がN,N’-メチレンビスアクリルアミドであり、前記負電荷作用を有する単量体がアクリル酸である請求項7に記載のインドール及びその誘導体吸着剤。

【請求項14】
 
前記式(1)で表される単量体がtert-ブチルアクリルアミド及びペンタフルオロフェニルアクリルアミドであり、前記式(4)で表される単量体がN-イソプロピルアクリルアミドであり、前記架橋作用を有する単量体がN,N’-メチレンビスアクリルアミドであり、前記負電荷作用を有する単量体がアクリル酸である請求項7に記載のインドール及びその誘導体吸着剤。

【請求項15】
 
尿毒症の予防・治療用である、請求項1~14のいずれか1に記載のインドール及びその誘導体吸着剤。

【請求項16】
 
腎不全の予防・治療用である、請求項1~14のいずれか1に記載のインドール及びその誘導体吸着剤。

【請求項17】
 
血液透析及び腹膜透析を含む透析治療において、尿毒素の除去用である、請求項1~14のいずれか1に記載のインドール及びその誘導体吸着剤。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2019509405thum.jpg
State of application right Published
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