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B型肝炎ワクチン

国内特許コード P200017170
整理番号 (S2017-0862-N0)
掲載日 2020年8月28日
出願番号 特願2019-529827
出願日 平成30年7月13日(2018.7.13)
国際出願番号 JP2018027412
国際公開番号 WO2019013361
国際出願日 平成30年7月13日(2018.7.13)
国際公開日 平成31年1月17日(2019.1.17)
優先権データ
  • 特願2017-138047 (2017.7.14) JP
発明者
  • 小原 道法
  • 真田 崇弘
  • 日浅 陽一
  • 小原 恭子
  • 郷 保正
  • 織田 康則
出願人
  • 公益財団法人東京都医学総合研究所
  • 国立大学法人愛媛大学
  • 国立大学法人鹿児島大学
  • 株式会社ビークル
発明の名称 B型肝炎ワクチン
発明の概要 B型肝炎ウイルスのLタンパク質又はその変異体のみが脂質膜上に集合し、形成された表面抗原粒子を含む、B型肝炎ワクチン。
従来技術、競合技術の概要

B型肝炎ウィルス(HBV)の表面抗原は、L抗原(Pre-S1、Pre-S2及びS領域から形成)、M抗原(Pre-S2及びS領域から形成)及びS抗原(S領域のみから形成)の3種類が存在する(これらの抗原をそれぞれ、HBs-L抗原、HBs-M抗原、HBs-S抗原ともいう。)。B型肝炎用のワクチンは、S抗原が主に使用され、一部、M抗原も使われてきた。
HBVの表面抗原として機能するタンパク質のうち、Pre-S1領域はHBVウイルスがヒト肝細胞を認識し、結合するセンサーである。このため、Pre-S1領域の機能を中和する抗体はB型肝炎に対する予防ワクチンとして有望であるのみならず、体内でHBVウイルスが広がることを阻止する意味で治療ワクチンとしても重要である。

Lタンパク質をコードする遺伝子(L抗原遺伝子という)は、3つの翻訳開始サイトと共通の終止コドンを持っている。このためL抗原遺伝子をCHO細胞などの動物細胞で発現させると、L、M及びSの3種のタンパク質が形成される。この3種のタンパク質は一つの脂質粒子に提示されることでL、M及びSタンパク質が混合した抗原粒子が形成されることになる。
こうした状況下、3種の抗原であるL抗原、M抗原及びS抗原の混合物を利用したワクチンも知られている(例えば、市販の予防ワクチンであるSci-B-VacTM(VBI Vaccines Inc. イスラエル)。また、3種の抗原の混合物をB型肝炎の治療ワクチンとして利用しようとする考えもある(HBVワクチンおよびその製造方法:特表2010-516807)。
しかしながら、これらの抗原はL抗原、M抗原及びS抗原の混合物であり、L抗原だけを利用したワクチン開発は知られていない。

ところで、B型肝炎ウイルス(HBV)持続感染者は世界で約4億人存在すると推定されており、本邦におけるHBV感染率は1.5%に上る。本邦では、HBV母児感染予防、輸血のスクリーニング、高リスク群へのワクチン投与(セレクティブワクチネーション)などの各種予防策が功を奏し、HBV感染者数は減少傾向にある。一方で、これらの予防策の対象とならない多くの人は、HBVに対する免疫がなく、HBVに対して無防備な状態にあるため、現在でも一定数みられる水平初感染によるB型急性肝炎、劇症肝炎の患者となり得る。これらの水平感染の予防のため、本邦ではHBVに対するユニバーサルワクチネーションが本年から開始された。

前述のとおり、HBVのウイルス粒子表面にはHBs-L抗原、HBs-M抗原、HBs-S抗原の3種類の蛋白質が存在する(図1)。本邦では2種類のHBV予防ワクチンが使用されるが、いずれもHBs-S抗原を使用しており、約10%の人はいずれのワクチンでもHBs抗体の産生がみられず(HBワクチン無反応者)、HBVワクチン接種の恩恵が得られない。そのため、HBV水平感染の根絶には、HBVワクチン無反応者の少ない、より強力なワクチンが必要である。またHBs-S抗原を用いたB型肝炎に対する免疫治療も試みられているが、十分な治療効果は得られておらず、より強力な免疫治療法が求められる。

産業上の利用分野

本発明は、HBs-L抗原を用いたB型肝炎ワクチンに関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
B型肝炎ウイルスのLタンパク質又はその変異体のみが脂質膜上に集合し、形成された表面抗原粒子を含む、B型肝炎ワクチン。

【請求項2】
Lタンパク質又はその変異体が、以下の(a)又は(b)のタンパク質である請求項1又は2に記載のワクチン。
(a)配列番号1で表されるアミノ酸配列からなるタンパク質
(b)配列番号1で表されるアミノ酸配列において、6番目から113番目のPre-S1領域内で6個以下、114番目から162番目のPre-S2領域内で6個以下、163番目から385番目のS領域内で13個以下であって且つ合計で16個以下のアミノ酸が欠失又は置換されたアミノ酸配列からなるタンパク質

【請求項3】
Lタンパク質又はその変異体が、酵母により発現されたものである請求項1又は2に記載のワクチン。

【請求項4】
被検者への投与によりLタンパク質のPre-S1及び/又はPreS2領域に対する抗体が産生される、請求項1~3のいずれか1項に記載のワクチン。

【請求項5】
被検者への投与によりLタンパク質のPre-S1及び/又はPreS2領域に対する細胞性免疫が誘導される、請求項1~4のいずれか1項に記載のワクチン。

【請求項6】
さらにB型肝炎ウイルスのコアタンパク質を含む、請求項1~5のいずれか1項に記載のワクチン。

【請求項7】
被検者への投与により、さらにコアタンパク質に対する抗体が誘導される、請求項6に記載のワクチン。

【請求項8】
被検者への投与により、さらにコアタンパク質に対する細胞性免疫が誘導される、請求項6又は7に記載のワクチン。

【請求項9】
B型肝炎ウイルスに対する中和抗体価が、少なくとも2から1000である請求項1~8のいずれか1項に記載のワクチン。

【請求項10】
B型肝炎ウイルスのヒト肝細胞への結合に対する阻害効果が、少なくとも50~100%である請求項1~9のいずれか1項に記載のワクチン。
国際特許分類(IPC)
Fターム
画像

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出願権利状態 公開
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