四置換アルケンの製造方法

国内特許コード	P200017210
整理番号	T4-18012-T
掲載日	2020年9月25日
出願番号	特願2019-018725
公開番号	特開2020-125265
出願日	平成31年2月5日(2019.2.5)
公開日	令和2年8月20日(2020.8.20)
発明者	岩澤 哲郎
出願人	学校法人龍谷大学
発明の名称	四置換アルケンの製造方法
発明の概要	【課題】新規四置換アルケンの簡便かつ立体選択的な製造方法の提供。 【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物と、式（ＩＩ）で表される化合物とを、実質的にトリフェニルホスフィンの非存在下で、カルボン酸金属塩の存在下で反応させる、式（ＩＶ）で表される四置換アルケンの製造方法。 （式省略） （Ａｒ１は芳香族基；ＸはＢｒ又はＣｌ；Ｒ１は脂肪族基；Ａｒ２は芳香族炭化水素基；Ｒ２は脂肪族基；ｎは１～４の整数である。）
従来技術、競合技術の概要	エストロゲン受容体に対する相互作用を礎とした生理活性を有する物質として、（Ｅ）－および（Ｚ）－タモキシフェン（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）が知られており、特に（Ｚ）－タモキシフェンは、乳癌に対して著効を示すことが知られている。また、タモキシフェンの類縁体が、グルタミン酸トランスポーターの阻害剤（中枢神経作用薬）としても、脚光を浴びている。 タモキシフェンは、炭素－炭素二重結合周辺の立体障害が非常に大きい構造を有するため、その合成において意図しない副反応が生じ、結果として異性体混合物だけでなく、その他の副生成物が生成することもある。 また、タモキシフェンをはじめとする四置換アルケン化合物の中でも、エチレンの全水素原子が４種類の異なる置換基によってそれぞれ置換され、炭素－炭素二重結合で結合した２個の炭素原子のそれぞれに２個の炭素原子が結合した構造を有する異種炭素四置換アル ケンや、異種炭素四置換アルケンの置換基の１つがハロゲン原子に置き換わった異種炭素三置換ハロゲン化アルケンには、理論的上６種の幾何異性体が存在するため、一つの異性体だけを選択的に合成することが非常に難しいという課題が存在する。 非特許文献１には、フェニル基とエチル基を有する非対称内部アルキンに対して、銅触媒を使用したボリルスタニル化反応を行い、有機スズ基と有機ホウ素基をシス型ビシナルの位置に導入した四置換アルケンを調製し、これをテンプレートとして（Ｚ）－タモキシフェンを合成する方法が開示されている。しかしながら、非常に高価なビス（ピナコラート）ジボランを使用することや、有機ホウ素基をフェニル基で置換する最終ステップにおいて、強塩基性の水酸化カリウム水溶液を用いるため、塩基に耐えられない官能基を原料や中間体等に導入することが難しいという問題がある。 非特許文献２には、２つの芳香族スルフィド基をシス型ビシナルの位置に有する三置換アルケンをテンプレートとして、（Ｚ）－タモキシフェンを合成する方法が開示されている。しかしながら、スルフィドの活性化に強塩基性のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を用いるため、塩基に耐えられない官能基を有する原料を使用することができず、また、三置換アルケンが有するビニル水素を一旦臭素に変換してから鈴木反応を行っており、工程が煩雑であるという問題がある。 非特許文献３には、（Ｅ）－１－ブロモ－２－ヨードアルケンのヨウ素原子を芳香族炭化水素基に変換する反応において、２－チオフェンカルボン酸銅（Ｉ）とトリフェニルホスフィンの存在下、トリブチルチエニルスズを用いてクロスカップリングし、異種炭素三置換ハロゲン化アルケンを得る方法が開示されている。しかしながら、トリブチルチエニルスズをトリブチルフェニルスズに換えると、ヨウ素原子と臭素原子の脱離反応によりアルキンが多量に生成し、目的とするアルケンは得られないことが記載されている。
産業上の利用分野	本発明は、四置換アルケンの製造方法に関する。
特許請求の範囲	【請求項１】 下記式（Ｉ） 【化１】 （省略） （式中、Ａｒ１は芳香族基であり、ＸはＢｒ又はＣｌであり、Ｒ１は脂肪族基である。） で表される化合物と、下記式（ＩＩ） 【化２】 （省略） （式中、Ａｒ２は芳香族炭化水素基であり、Ｒ２は脂肪族基であり、ｎは１～４の整数である。） で表される化合物とを、実質的にトリフェニルホスフィンの非存在下で、下記式（ＩＩＩ） 【化３】 （省略） （式中、Ｒ３は芳香族基であり、Ｍは一価の金属である） で表されるカルボン酸金属塩の存在下で反応させる工程を含む下記式（ＩＶ） 【化４】 （省略） （式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ及びＲ１は上記と同じ） で表される四置換アルケンの製造方法。 【請求項２】 カルボン酸金属塩が２－チオフェンカルボン酸銅（Ｉ）である請求項１に記載の四置換アルケンの製造方法。 【請求項３】 下記式（Ｖ） 【化５】 （省略） （式中、Ｒ４は炭化水素基であり、Ａｒ２は芳香族炭化水素基であり、Ａｒ３は芳香族基であり、Ｒ１は脂肪族基である。） で表される化合物と、アルカンチオールのアルカリ金属塩とを反応させる工程を含む下記式（ＶＩ） 【化６】 （省略） （式中、Ａｒ２、Ａｒ３及びＲ１は上記と同じ） で表される四置換アルケンの製造方法。 【請求項４】 アルカンチオールのアルカリ金属塩がナトリウムエタンチオラートである請求項３に記載の四置換アルケンの製造方法。 【請求項５】 下記式（Ｉａ） 【化７】 （省略） （式中、Ｚは電子求引性基であり、Ｒ１は脂肪族基である。） で表される化合物。 【請求項６】 下記式（ＩＶａ） 【化８】 （省略） （式中、Ｚは電子求引性基であり、Ａｒ２は芳香族炭化水素基であり、Ｒ１は脂肪族基である。） で表される化合物。 【請求項７】 下記式（Ｖａ） 【化９】 （省略） （式中、Ｚは電子求引性基であり、Ａｒ２は芳香族炭化水素基であり、Ａｒ３は芳香族基であり、Ｒ１は脂肪族基である。） で表される化合物。 【請求項８】 Ｚがベンゾイル基、ペンタフルオロベンゾイル基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される請求項５～７のいずれかに記載の化合物。 【請求項９】 Ａｒ２がフェニル基である請求項６～８のいずれかに記載の化合物。 【請求項１０】 Ａｒ３がフェニル基である請求項７～９のいずれかに記載の化合物。 【請求項１１】 Ｒ１がエチル基又はｎ－ヘキシル基である請求項５～１０のいずれかに記載の化合物。 【請求項１２】 前記化合物が、下記化学式で表される化合物からなる群から選択される請求項５～１１のいずれかに記載の化合物。 【化１０】 （省略）
出願権利状態	公開