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(In Japanese)四置換アルケンの製造方法 UPDATE_EN

Patent code P200017210
File No. T4-18012-T
Posted date Sep 25, 2020
Application number P2019-018725
Publication number P2020-125265A
Date of filing Feb 5, 2019
Date of publication of application Aug 20, 2020
Inventor
  • (In Japanese)岩澤 哲郎
Applicant
  • (In Japanese)学校法人龍谷大学
Title (In Japanese)四置換アルケンの製造方法 UPDATE_EN
Abstract (In Japanese)
【課題】
 新規四置換アルケンの簡便かつ立体選択的な製造方法の提供。
【解決手段】
 式(I)で表される化合物と、式(II)で表される化合物とを、実質的にトリフェニルホスフィンの非存在下で、カルボン酸金属塩の存在下で反応させる、式(IV)で表される四置換アルケンの製造方法。
(式省略)
(Ar1は芳香族基;XはBr又はCl;R1は脂肪族基;Ar2は芳香族炭化水素基;R2は脂肪族基;nは1~4の整数である。)
【選択図】
 なし
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

エストロゲン受容体に対する相互作用を礎とした生理活性を有する物質として、(E)-および(Z)-タモキシフェン(Tamoxifen)が知られており、特に(Z)-タモキシフェンは、乳癌に対して著効を示すことが知られている。また、タモキシフェンの類縁体が、グルタミン酸トランスポーターの阻害剤(中枢神経作用薬)としても、脚光を浴びている。

タモキシフェンは、炭素-炭素二重結合周辺の立体障害が非常に大きい構造を有するため、その合成において意図しない副反応が生じ、結果として異性体混合物だけでなく、その他の副生成物が生成することもある。
また、タモキシフェンをはじめとする四置換アルケン化合物の中でも、エチレンの全水素原子が4種類の異なる置換基によってそれぞれ置換され、炭素-炭素二重結合で結合した2個の炭素原子のそれぞれに2個の炭素原子が結合した構造を有する異種炭素四置換アルケンや、異種炭素四置換アルケンの置換基の1つがハロゲン原子に置き換わった異種炭素三置換ハロゲン化アルケンには、理論的上6種の幾何異性体が存在するため、一つの異性体だけを選択的に合成することが非常に難しいという課題が存在する。

非特許文献1には、フェニル基とエチル基を有する非対称内部アルキンに対して、銅触媒を使用したボリルスタニル化反応を行い、有機スズ基と有機ホウ素基をシス型ビシナルの位置に導入した四置換アルケンを調製し、これをテンプレートとして(Z)-タモキシフェンを合成する方法が開示されている。しかしながら、非常に高価なビス(ピナコラート)ジボランを使用することや、有機ホウ素基をフェニル基で置換する最終ステップにおいて、強塩基性の水酸化カリウム水溶液を用いるため、塩基に耐えられない官能基を原料や中間体等に導入することが難しいという問題がある。

非特許文献2には、2つの芳香族スルフィド基をシス型ビシナルの位置に有する三置換アルケンをテンプレートとして、(Z)-タモキシフェンを合成する方法が開示されている。しかしながら、スルフィドの活性化に強塩基性のGrignard試薬を用いるため、塩基に耐えられない官能基を有する原料を使用することができず、また、三置換アルケンが有するビニル水素を一旦臭素に変換してから鈴木反応を行っており、工程が煩雑であるという問題がある。

非特許文献3には、(E)-1-ブロモ-2-ヨードアルケンのヨウ素原子を芳香族炭化水素基に変換する反応において、2-チオフェンカルボン酸銅(I)とトリフェニルホスフィンの存在下、トリブチルチエニルスズを用いてクロスカップリングし、異種炭素三置換ハロゲン化アルケンを得る方法が開示されている。しかしながら、トリブチルチエニルスズをトリブチルフェニルスズに換えると、ヨウ素原子と臭素原子の脱離反応によりアルキンが多量に生成し、目的とするアルケンは得られないことが記載されている。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、四置換アルケンの製造方法に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
下記式(I)
【化1】
 
(省略)
(式中、Ar1は芳香族基であり、XはBr又はClであり、R1は脂肪族基である。)
で表される化合物と、下記式(II)
【化2】
 
(省略)
(式中、Ar2は芳香族炭化水素基であり、R2は脂肪族基であり、nは1~4の整数である。)
で表される化合物とを、実質的にトリフェニルホスフィンの非存在下で、下記式(III)
【化3】
 
(省略)
(式中、R3は芳香族基であり、Mは一価の金属である)
で表されるカルボン酸金属塩の存在下で反応させる工程を含む下記式(IV)
【化4】
 
(省略)
(式中、Ar1、Ar2、X及びR1は上記と同じ)
で表される四置換アルケンの製造方法。

【請求項2】
 
カルボン酸金属塩が2-チオフェンカルボン酸銅(I)である請求項1に記載の四置換アルケンの製造方法。

【請求項3】
 
下記式(V)
【化5】
 
(省略)
(式中、R4は炭化水素基であり、Ar2は芳香族炭化水素基であり、Ar3は芳香族基であり、R1は脂肪族基である。)
で表される化合物と、アルカンチオールのアルカリ金属塩とを反応させる工程を含む下記式(VI)
【化6】
 
(省略)
(式中、Ar2、Ar3及びR1は上記と同じ)
で表される四置換アルケンの製造方法。

【請求項4】
 
アルカンチオールのアルカリ金属塩がナトリウムエタンチオラートである請求項3に記載の四置換アルケンの製造方法。

【請求項5】
 
下記式(Ia)
【化7】
 
(省略)
(式中、Zは電子求引性基であり、R1は脂肪族基である。)
で表される化合物。

【請求項6】
 
下記式(IVa)
【化8】
 
(省略)
(式中、Zは電子求引性基であり、Ar2は芳香族炭化水素基であり、R1は脂肪族基である。)
で表される化合物。

【請求項7】
 
下記式(Va)
【化9】
 
(省略)
(式中、Zは電子求引性基であり、Ar2は芳香族炭化水素基であり、Ar3は芳香族基であり、R1は脂肪族基である。)
で表される化合物。

【請求項8】
 
Zがベンゾイル基、ペンタフルオロベンゾイル基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される請求項5~7のいずれかに記載の化合物。

【請求項9】
 
Ar2がフェニル基である請求項6~8のいずれかに記載の化合物。

【請求項10】
 
Ar3がフェニル基である請求項7~9のいずれかに記載の化合物。

【請求項11】
 
R1がエチル基又はn-ヘキシル基である請求項5~10のいずれかに記載の化合物。

【請求項12】
 
前記化合物が、下記化学式で表される化合物からなる群から選択される請求項5~11のいずれかに記載の化合物。
【化10】
 
(省略)
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Published
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