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関節リウマチ診断薬 NEW

国内特許コード P200017293
整理番号 (S2017-0877-N0)
掲載日 2020年11月5日
出願番号 特願2019-527688
出願日 平成30年7月2日(2018.7.2)
国際出願番号 JP2018025020
国際公開番号 WO2019009231
国際出願日 平成30年7月2日(2018.7.2)
国際公開日 平成31年1月10日(2019.1.10)
優先権データ
  • 特願2017-132888 (2017.7.6) JP
  • 特願2018-005038 (2018.1.16) JP
発明者
  • 松本 功
  • 住田 孝之
  • 川口 星美
出願人
  • 国立大学法人筑波大学
発明の名称 関節リウマチ診断薬 NEW
発明の概要 本発明は、被験体由来の生物学的サンプル中のインターαトリプシンインヒビター重鎖(ITIH)4のアルギニン残基のシトルリン化を検出することを特徴とする、被験体における関節リウマチを診断する方法、関節リウマチの診断を補助する方法、及び関節リウマチの疾患活動性及び/又は関節リウマチ薬に対する治療効果のモニタリング方法を提供する。本発明はまた、配列番号1若しくは5に示すアミノ酸配列を有するタンパク質において、438番目のアルギニン残基がシトルリン残基に改変されたシトルリン化タンパク質又はその断片、該シトルリン化タンパク質に結合する抗体、及び該抗体を含む関節リウマチ診断薬を提供する。
従来技術、競合技術の概要

関節リウマチ(Rheumatoid Arthritis, RA)は、関節に腫脹及び痛みが生じ、更に関節の変形・破壊へと進行する炎症性自己免疫疾患である。RAは、関節の腫脹及び痛み、炎症反応の有無、関節炎の持続期間、及び後述する血液検査値等を総合して診断されるが、それ以前に関節炎とは確定されない長期間の前臨床段階が存在することが知られ、またRAの発症には遺伝的なリスク因子及び環境的なリスク因子が関与することが報告されている(非特許文献1)。

RA患者の体内にはシトルリン化ペプチドに対して結合する抗シトルリン化タンパク質抗体(anti-citrullinated protein antibodies, ACPA)が存在していることが知られている(非特許文献2)。また、RA患者の関節において複数種類のシトルリン化タンパク質が増加しており、これがRAに関与している可能性が示唆されている(非特許文献3~5)。
しかしながら、血清中での主たるシトルリン化タンパク質、及びその病因との関連性については明らかではない。

RAの治療としては、炎症及び痛みに対する薬剤治療、手術、リハビリテーション等が行われているが、近年、発症早期に抗サイトカイン療法を行うことで臨床的寛解が得られる症例が報告されていることから、早期診断・早期治療が必要とされている。

RAの臨床症状の総合的指標として、例えば28関節の評価を行うDAS(Disease Activity Score)28が広く利用されている。DAS28において、血液炎症反応を示す検査値としてC反応性タンパク質(CRP)を用いたものがDAS28-CRPである。その他、リウマトイド因子及びACPAを指標とする血液検査値がRAの診断のために利用されており、リウマトイド因子と比較してACPAによる検出の方が精度が高いとされている(非特許文献6)。

産業上の利用分野

本発明は、関節リウマチの新規診断薬及び診断方法に関する。より具体的には、本発明は、被験体由来の生物学的サンプル中のインターαトリプシンインヒビター重鎖(ITIH)4のアルギニン残基のシトルリン化を検出することを特徴とする、被験体における関節リウマチの診断を補助する方法に関する。本発明はまた、ヒトITIH4における特定のアルギニン残基がシトルリン化された新規タンパク質に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
被験体由来の生物学的サンプル中のインターαトリプシンインヒビター重鎖(ITIH)4のアルギニン残基のシトルリン化を検出することを特徴とする、被験体における関節リウマチの診断方法、又は関節リウマチの診断を補助する方法。

【請求項2】
被験体由来の生物学的サンプル中のインターαトリプシンインヒビター重鎖(ITIH)4のアルギニン残基のシトルリン化を検出することを特徴とする、被験体における関節リウマチの疾患活動性及び/又は関節リウマチ薬による治療効果のモニタリング方法。

【請求項3】
アルギニン残基が配列番号1又は5に示すアミノ酸配列中438番目のアルギニン残基である、請求項1又は2記載の方法。

【請求項4】
生物学的サンプルが、被験体から採取された全血、血漿、血清、皮膚、又は関節組織である、請求項1~3のいずれか1項記載の方法。

【請求項5】
シトルリン化の検出が、シトルリンを含むタンパク質を認識する質量分析法、ウェスタンブロット法、免疫組織学的検出法、免疫沈降法、又はELISA法である、請求項1~4のいずれか1項記載の方法。

【請求項6】
シトルリン化の検出が、配列番号1又は5に示すアミノ酸配列中438番目のアルギニンがシトルリンに改変された改変タンパク質又は該シトルリンを含むペプチド断片に結合する抗体との結合を介するものである、請求項1~5のいずれか1項記載の方法。

【請求項7】
配列番号1若しくは5に示すアミノ酸配列を有するタンパク質において、438番目のアルギニン残基のシトルリン残基への改変を有するシトルリン化タンパク質、又は該シトルリン残基を有するその断片。

【請求項8】
請求項7記載のシトルリン化タンパク質又はその断片を含む、関節リウマチの診断のためのバイオマーカー。

【請求項9】
請求項7記載のシトルリン化タンパク質又はその断片に結合し、非シトルリン化タンパク質には結合しない抗体。

【請求項10】
請求項9記載の抗体を含む、関節リウマチ診断薬。

【請求項11】
関節リウマチの診断又は診断の補助のために使用されるキットであって、請求項9記載の抗体を含む、上記キット。

【請求項12】
関節リウマチの診断又は診断の補助のために使用されるキットであって、質量分析における内部標準として請求項7記載のシトルリン残基を有する断片を含む、上記キット。
国際特許分類(IPC)
Fターム
出願権利状態 公開
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