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(In Japanese)虚血組織に集積するエクソソームおよびその製造方法

Patent code P200017321
File No. S2019-0334-N0
Posted date Dec 3, 2020
Application number P2019-078972
Publication number P2020-174573A
Date of filing Apr 17, 2019
Date of publication of application Oct 29, 2020
Inventor
  • (In Japanese)上野 耕司
  • (In Japanese)濱野 公一
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人山口大学
Title (In Japanese)虚血組織に集積するエクソソームおよびその製造方法
Abstract (In Japanese)
【課題】
  虚血組織および虚血組織周辺に集積し、虚血組織の治療に資することのできるエクソソームの提供を課題とする。
【解決手段】
  S100A8、CD72、または、その両方に対するリガンドを膜表面上に提示するエクソソームを提供する。
【選択図】
 なし
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

現在の細胞移植による治療効果は、移植された細胞が、損傷を受けている組織に生着して分化することで組織を再生するのではなく、移植された細胞が分泌する成長因子による血管新生や、移植された細胞が分泌するケモカイン又はサイトカインにより誘導されたパラクライン効果による組織再生であると報告されており、移植された細胞はエクソソームを分泌することから、エクソソームもパラクライン効果の一つである。
日本で実施されている細胞移植に用いる細胞は、全て患者由来の細胞である自家細胞である。そのため、患者ごとに細胞を培養し、その細胞ごとに品質(無菌試験・エンドトキシン試験・マイコプラズマ否定試験)を検査する必要があるため、コストが高くなることが自家細胞移植のデメリットである。ここで、エクソソームは免疫原性がないと報告されており(非特許文献1)、他家の若い幹細胞が産生するエクソソームを利用した損傷組織の治療方法が検討されている。

近年、エクソソームはタンパク、mRNA、microRNAを内包しており、間葉系幹細胞由来のエクソソームの投与が、ラット心筋梗塞モデルにおいて炎症反応を抑制し(非特許文献2)、更に、血管新生を促すこと、また、ヒトCD34陽性幹細胞由来のエクソソームの投与が、免疫不全下肢虚血マウスにおいて、血管新生を誘導することが報告されており(非特許文献3)、また例えば特許文献1は、免疫疾患の治療のためにヒト脂肪幹細胞由来のエクソソームを用いることができる点を示唆している。

下肢動脈硬化による狭窄または閉塞が原因で下肢血流が低下することにより生じる疾患として、下肢閉塞性動脈硬化症が知られている。下肢閉塞性動脈硬化症がより進行すると重症下肢虚血肢(CLI)となり、動脈閉塞性疾患に起因する慢性虚血性安静時疼痛、潰瘍、壊疽の症状が生じる。重症虚血肢は治療されなければ下肢切断にいたる病態とされ、重症下肢虚血では6カ月以内に30%が下肢切断に至り,20%が死亡に至るとされている予後不良な疾患で、早期発見、早期治療が必要な疾患である。
重症下肢虚血治療の第一選択は、ステントを使用した血管内治療やバイパス手術であるが、症例によっては、それらの血行再建手術を実施できない患者も存在する。また、手術が成功しても、末梢循環疾患が改善されない症例も存在し、年間約4万人が指又は下肢切断を余儀なくされており、有効な治療法の確立が求められている。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、虚血組織に集積するエクソソームおよびその製造方法に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
S100A8、CD72、または、その両方に対するリガンドを膜表面上に提示するエクソソーム。

【請求項2】
 
請求項1に記載のエクソソームであって、
CD72に対するリガンドを膜表面上に提示するエクソソーム。

【請求項3】
 
請求項1または2に記載のエクソソームであって、間葉系幹細胞由来のエクソソーム。

【請求項4】
 
請求項3に記載のエクソソームであって、歯髄幹細胞由来のエクソソーム。

【請求項5】
 
請求項1~4のいずれか一項に記載のエクソソームであって、
前記リガンドが、エクソソーム膜表面上に局在するタンパク質またはその一部との融合タンパク質として提示される、エクソソーム。

【請求項6】
 
請求項1~5のいずれか一項に記載のエクソソームであって、
前記エクソソーム膜表面上に局在するタンパク質がMFG-E8、CD9、CD63、CD81からなる群より選択される少なくとも1つのタンパク質である、エクソソーム。

【請求項7】
 
請求項1~6のいずれか一項に記載のエクソソームであって、
前記リガンドが、TLR4、neuroplastin-β、CD36、CD-5、CD-100からなる群より選択される、エクソソーム。

【請求項8】
 
請求項1~7のいずれか一項に記載のエクソソームであって、
VEGF、HGF、bFGF、PDGF-BB、Angiooietin-1、IL-4からなる群より選択される少なくとも1つの成長因子を内包する、エクソソーム。

【請求項9】
 
請求項1~8のいずれか一項に記載のエクソソームを含む虚血組織治療剤。

【請求項10】
 
請求項9に記載の虚血組織治療剤を含む虚血組織治療用組成物であって、経静脈投与用である医薬組成物。

【請求項11】
 
S100A8、CD72、または、その両方に対するリガンドを膜表面上に提示するエクソソームの製造方法であって、
(i)S100A8、CD72、または、その両方に対するリガンドとエクソソーム膜表面上に局在するタンパク質またはその一部との融合タンパク質を発現する細胞を培養する工程と、
(ii)培養後の培養上清から、前記融合タンパク質を含むエクソソームを回収する工程と
を含む、エクソソームの製造方法。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Published


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