睡眠誘導剤である複素環化合物
| 国内特許コード | P200017348 |
|---|---|
| 整理番号 | S2019-0226-N0 |
| 掲載日 | 2020年12月22日 |
| 出願番号 | 特願2019-076477 |
| 公開番号 | 特開2020-189788 |
| 出願日 | 平成31年4月12日(2019.4.12) |
| 公開日 | 令和2年11月26日(2020.11.26) |
| 発明者 |
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| 出願人 |
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| 発明の名称 | 睡眠誘導剤である複素環化合物 |
| 発明の概要 |
【課題】副作用のない睡眠誘導剤の提供。 【解決手段】式（Ｉ）表される化合物又はその塩。 （式省略） （環Ａは、Ｎ及びＳから選択される１～４個の複素原子を含有する５又は６員芳香族複素環、又はベンゼン；Ｒ１は、カルボキシ基；Ｒ２は、夫々独立に、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アリール基、又は５又は６員芳香族複素環基；環Ｂは、５又は６員芳香環；ｎ個のＲ３は、夫々独立に、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、又はアリール基；ｍは、０、１、又は２；ｎは、１又は２である。） 【選択図】なし |
| 従来技術、競合技術の概要 |
不眠症は最も一般的な睡眠障害の一つであり、推定有病率が一般の集団で１０～１５％、高齢者集団で３０～６０％である。不眠症の治療のための最も広く処方されている薬剤は、ベンゾジアゼピン（ＢＤＺ）及び非ＢＤＺとして知られている、抑制性神経伝達物質γ－アミノ酪酸のシグナル伝達を増強する中枢神経系抗うつ薬である。しかしながら、これらの薬物療法は、筋肉弛緩、リバウンド不眠症、食欲の変化、翌日の鎮静、認知機能障害、健忘症効果、ならびに薬物耐性及び依存性の発生を含む広範囲の副作用に悩まされている。また、オレキシン受容体アンタゴニストは、最近、不眠症治療薬として開発され承認された（非特許文献１）。しかしながら、これらの薬物の主な問題点は、筋力低下、奇妙な夢、夢遊病、他の夜間行動又は自殺願望の起こり得る兆候を伴う翌朝の眠気である（非特許文献２）。さらに、オレキシン受容体アンタゴニストは、ほとんどの場合、睡眠から覚醒することを妨げることによって作用するので、寝付きに問題がある人にはあまり効果がない。 極めて選択的なアデノシンＡ２Ａ受容体（Ａ２ＡＲ）アゴニストであるＣＧＳ２１６８０は、ラットの前脳基底部吻側腹側部のくも膜下腔又はマウスの側脳室への注入後に睡眠を著しく増加させる（非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５）。しかしながら、Ａ２ＡＲアゴニストの投与は、低血圧や頻脈等の心血管作用のために睡眠障害を治療する臨床的可能性はないと一般に考えられている（非特許文献６）。Ａ２ＡＲアロステリック調節剤の作用は、オルソステリックＡ２ＡＲアゴニストとは対照的に、アデノシンが放出され脳内のアデノシンレベルが覚醒時に上昇する場合に限定されるため、アロステリックＡ２ＡＲ調節は不眠症治療の代替的戦略であり得る（非特許文献７）。 特許文献１には、以下の式で示されるＭＥＫ阻害剤を患者に投与することからなる敗血症性ショックの治療又は予防方法が記載されている。 【化１】 （式中、各記号は文献に記載の通りである。） 【化２】 特許文献２には、ＭＥＫ阻害剤であり、癌、再狭窄、乾癬、アテローム性動脈硬化等の治療に有用な、以下の式で示される化合物が記載されている。 【化３】 （式中、各記号は文献に記載の通りである。） 【化４】 |
| 産業上の利用分野 |
本発明は、アデノシンＡ２Ａ受容体のポジティブアロステリックモジュレーターであり、睡眠誘導剤として有用な複素環化合物に関する。より詳細には、本発明は、特に熟睡感を与える徐波睡眠を提供可能な睡眠誘導剤に関する。 |
| 特許請求の範囲 |
【請求項1】 以下の式（Ｉ）： 【化１】 （省略） （式中、 環Ａは、炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～４個の複素原子を含有する５又は６員芳香族複素環、又はベンゼンであり； Ｒ１は、カルボキシ基であり； ｍ個のＲ２は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アリール基、又は５又は６員芳香族複素環基であり； 環Ｂは、５又は６員芳香環であり； ｎ個のＲ３は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、又はアリール基であり； ｍは、０、１、又は２であり；及び ｎは、１又は２である。 但し、１）環Ａが、ベンゼンである場合には、以下の部分構造式で表される基： 【化２】 （省略） は、２－カルボキシ－５、６－ジフルオロフェニルであり、かつ 以下の部分構造式で表される基： 【化３】 （省略） は、３－フルオロ－４－ヨードフェニル、３－ビフェニル、４－ブロモフェニル、２－ヨードフェニル、２、５－ジフルオロフェニル、２－フルオロ－５－クロロフェニル、２－フルオロ－５－メチルフェニル、２－フルオロ－５－ブロモフェニル、２－フルオロ－５－メトキシフェニル、２－フルオロ－４－メトキシフェニル、４－エチニルフェニル、又は３－ブロモフェニルであるか；又は ２）環Ａが、ベンゼンである場合には、以下の部分構造式で表される基： 【化４】 （省略） は、２－カルボキシフェニル又は３－カルボキシフェニルであり、かつ 以下の部分構造式で表される基： 【化５】 （省略） は、４－プロピルフェニルである。） で表される化合物又はその塩。 【請求項2】 環Ａが、ピリジン、チオフェン、又はベンゼンであり、 Ｒ１が、カルボキシ基であり、 ｍ個のＲ２が、それぞれ独立して、ハロゲン原子又は炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～４個の複素原子を含有する５又は６員芳香族複素環基であり； 環Ｂが、ベンゼンであり；及び ｎ個のＲ３が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、又はＣ６－Ｃ１０アリール基である、請求項１に記載の化合物又はその塩。 【請求項3】 環Ａが、ピリジン又はチオフェンである、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。 【請求項4】 環Ａが、ピリジン又はチオフェンであり、 環Ｂが、ベンゼンであり、 ｎ個のＲ３が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、又はフェニルであり、及び、 ｍが、０である、請求項１に記載の化合物又はその塩。 【請求項5】 以下の化合物群から選択される、請求項４に記載の化合物又はその塩： 【化６】 （省略） （式中、ｎＰｒは、プロピルであり、及びＰｈは、フェニルである。） 【請求項6】 環Ａが、ベンゼンである、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。 【請求項7】 請求項１に記載の化合物（Ｉ）又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。 【請求項8】 医薬として使用するための、請求項１に記載の化合物（Ｉ）又はその薬学上許容される塩。 【請求項9】 以下の式（Ｉａ）： 【化７】 （省略） （式中、 環Ａは、炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～４個の複素原子を含有する、５又は６員芳香族複素環、又はベンゼンであり； Ｒ１は、カルボキシ基であり； ｍ個のＲ２は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アリール基、又は５又は６員芳香族複素環基であり； 環Ｂは、５又は６員芳香環であり； ｎ個のＲ３は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、又はアリール基であり； ｍは、０、１、又は２であり；及び ｎは、１又は２である。 但し、１）環Ａが、ベンゼンである場合には、以下の部分構造式で表される基： 【化８】 （省略） は、２－カルボキシ－５、６－ジフルオロフェニルであり、かつ 以下の部分構造式で表される基： 【化９】 （省略） は、３－フルオロ－４－ヨードフェニル、３－ビフェニル、４－ブロモフェニル、２－ヨードフェニル、２、５－ジフルオロフェニル、２－フルオロ－５－クロロフェニル、２－フルオロ－５－メチルフェニル、２－フルオロ－５－ブロモフェニル、２－フルオロ－５－メトキシフェニル、２－フルオロ－４－メトキシフェニル、４－エチニルフェニル、３－ブロモフェニル、２－メチル－４－ヨードフェニル、又は２－フルオロ－４－ブロモフェニルであるか；又は ２）環Ａが、ベンゼンである場合には、以下の部分構造式で表される基： 【化１０】 （省略） は、２－カルボキシフェニル又は３－カルボキシフェニルであり、かつ 以下の部分構造式で表される基： 【化１１】 （省略） は、４－プロピルフェニルである。） で表される化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、アデノシンＡ２Ａ受容体を標的としたポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）である医薬。 【請求項10】 請求項９で定義された化合物（Ｉａ）又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、徐波睡眠を誘導するための医薬。 【請求項11】 請求項９で定義された化合物（Ｉａ）又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、不眠症の予防又は治療のための医薬。 【請求項12】 請求項９で定義された化合物（Ｉａ）又はその薬学上許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における徐波睡眠の誘導方法。 【請求項13】 請求項９で定義された化合物（Ｉａ）又はその薬学上許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における不眠症の治療又は予防方法。 【請求項14】 哺乳動物における徐波睡眠の誘導に使用するための、請求項９で定義された化合物（Ｉａ）又はその薬学上許容される塩。 【請求項15】 不眠症の治療又は予防に使用するための、請求項９で定義された化合物（Ｉａ）又はその薬学上許容される塩。 |
| 国際特許分類(IPC) |
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| Fターム |
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| 出願権利状態 | 公開 |
英語項目の表示
| 発明の名称 | SLEEP INDUCER HETEROCYCLIC COMPOUND |
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| 発明の概要 |
PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a sleep inducer that has no side effect. SOLUTION: Provided is a compound represented by the formula (I) or a salt thereof. (Ring A is a 5- or 6-membered aromatic heterocycle containing 1 to 4 complex atoms selected from N and S, or benzene; R1 is a carboxy group; R2 is each independently a halogen atom, alkyl group, alkoxy group, nitro group, cyano group, aryl group, or 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group; ring B is a 5- or 6-membered aromatic ring; the n R3 are each independently a halogen atom, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, alkoxy group, nitro group, cyano group, or aryl group; m is 0, 1, or 2; n is 1 or 2.). |
※
この特許について質問等ある場合は、電子メールによりご連絡ください。
『 睡眠誘導剤である複素環化合物』に関するお問合せ
- 国立大学法人 筑波大学 産学連携部 産学連携企画課 知的財産担当
- URL: https://www.sanrenhonbu.tsukuba.ac.jp/
-
E-mail:
- Address: 〒305-8550 茨城県つくば市春日1-2
- TEL: 029-859-1679
- FAX: 029-859-1693
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