睡眠誘導剤である複素環化合物

• 長瀬 博
• 斉藤 毅
• ラザルス ミハエル
• 井岡 秀二

• 国立大学法人筑波大学

不眠症は最も一般的な睡眠障害の一つであり、推定有病率が一般の集団で１０～１５％、高齢者集団で３０～６０％である。不眠症の治療のための最も広く処方されている薬剤は、ベンゾジアゼピン（ＢＤＺ）及び非ＢＤＺとして知られている、抑制性神経伝達物質γ－アミノ酪酸のシグナル伝達を増強する中枢神経系抗うつ薬である。しかしながら、これらの薬物療法は、筋肉弛緩、リバウンド不眠症、食欲の変化、翌日の鎮静、認知機能障害、健忘症効果、ならびに薬物耐性及び依存性の発生を含む広範囲の副作用に悩まされている。また、オレキシン受容体アンタゴニストは、最近、不眠症治療薬として開発され承認された（非特許文献１）。しかしながら、これらの薬物の主な問題点は、筋力低下、奇妙な夢、夢遊病、他の夜間行動又は自殺願望の起こり得る兆候を伴う翌朝の眠気である（非特許文献２）。さらに、オレキシン受容体アンタゴニストは、ほとんどの場合、睡眠から覚醒することを妨げることによって作用するので、寝付きに問題がある人にはあまり効果がない。

極めて選択的なアデノシンＡ_２Ａ受容体（Ａ_２ＡＲ）アゴニストであるＣＧＳ２１６８０は、ラットの前脳基底部吻側腹側部のくも膜下腔又はマウスの側脳室への注入後に睡眠を著しく増加させる（非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５）。しかしながら、Ａ_２ＡＲアゴニストの投与は、低血圧や頻脈等の心血管作用のために睡眠障害を治療する臨床的可能性はないと一般に考えられている（非特許文献６）。Ａ_２ＡＲアロステリック調節剤の作用は、オルソステリックＡ_２ＡＲアゴニストとは対照的に、アデノシンが放出され脳内のアデノシンレベルが覚醒時に上昇する場合に限定されるため、アロステリックＡ_２ＡＲ調節は不眠症治療の代替的戦略であり得る（非特許文献７）。

特許文献１には、以下の式で示されるＭＥＫ阻害剤を患者に投与することからなる敗血症性ショックの治療又は予防方法が記載されている。

【化１】
（省略）

（式中、各記号は文献に記載の通りである。）
特許文献１には、以下の化合物（化合物Ｘ）も具体的に記載されている。

【化２】
（省略）

特許文献２には、ＭＥＫ阻害剤であり、癌、再狭窄、乾癬、アテローム性動脈硬化等の治療に有用な、以下の式で示される化合物が記載されている。

【化３】
（省略）

（式中、各記号は文献に記載の通りである。）
特許文献２には、上記化合物の中間体である以下の化合物（化合物Ｙ）も具体的に記載されている。

【化４】
（省略）

本発明は、アデノシンＡ_２Ａ受容体のポジティブアロステリックモジュレーターであり、睡眠誘導剤として有用な複素環化合物に関する。より詳細には、本発明は、特に熟睡感を与える徐波睡眠を提供可能な睡眠誘導剤に関する。

• C07C 229/58      少なくとも１個のアミノ基の窒素原子がさらに６員芳香環の炭素原子に結合しているもの，例．Ｎ―フェニル―アントラニル酸
• A61P  43/00      グループＡ６１Ｐ１／００～Ａ６１Ｐ４１／００に展開されていない特殊な目的の医薬
• A61P  25/20      催眠薬；鎮静剤
• A61K  31/196     アミノ基が環に直接結合しているもの，例．アントラニル酸，メフェナム酸，ジクロフエナツク，クロラムブシル
• C07D 213/79      酸；エステル
• A61K  31/44      非縮合ピリジン；その水素添加誘導体
• C07D 333/38      異種原子に対する３個の結合をもち，そのうち多くても１個がハロゲンに対する結合である炭素原子，例．エステルまたはニトリル基
• A61K  31/381     ５員環を持つもの：

• 4C055AA01 非置換
• 4C055BA57 ＣＯＯＨ基置換または末端置換基と―Ｃ（＝（図面）
• 4C055CA01 非置換
• 4C055DA53 末端置換基又は水素原子とＮ―Ｃ（＝Ｏ，Ｓ（図面）
• 4C055DB04 芳香族炭化水素
• 4C086AA01 医薬用途発明（クレーム中記載）
• 4C086AA02 医薬用途，薬理機作試験実施データあり
• 4C086AA03 化学物質発明（クレーム中記載）
• 4C086BB02 Ｓ１含有５員環（図面）
• 4C086BC17 ピリジン（図面）
• 4C206AA01 医薬発明（クレームあり）
• 4C206AA02 医薬用途試験結果あり
• 4C206AA03 化学物質発明（クレームあり）
• 4C206FA33 オルトアミノ安息香酸；その誘導体（図面）
• 4C206MA01 クレーム：１成分
• 4C206MA04 クレーム：薬効成分のみ
• 4C206ZA05 催眠剤、鎮静剤
• 4C206ZC01 生体機能への作用で特定された医薬
• 4C206ZC41 機作で特定された医薬
• 4H006AA01 物質
• 4H006AA03 用途
• 4H006AB20 医薬（←診断薬，抗アレルギ－剤）
• 4H006BJ50 ６員芳香環（キノン環→ＢＪ１０－３０）
• 4H006BM30 Ａｒ－Ｘ
• 4H006BM71 Ｆ
• 4H006BM72 Ｃｌ
• 4H006BM73 Ｂｒ
• 4H006BM74 Ｉ
• 4H006BP30 ＣＲ－Ｏ－Ａｒ
• 4H006BS30 Ａｒ－ＣＯＯＨ，Ａｒ－ＣＯＯＭ，Ａｒ－ＣＯＸ，（Ａｒ－ＣＯ）２Ｏ