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(In Japanese)microRNA-21を標的とした変形性関節症による疼痛の緩和

Patent code P210017462
File No. (S2018-0473-N0)
Posted date Mar 12, 2021
Application number P2020-506534
Date of filing Mar 12, 2019
International application number JP2019009867
International publication number WO2019176901
Date of international filing Mar 12, 2019
Date of international publication Sep 19, 2019
Priority data
  • P2018-044744 (Mar 12, 2018) JP
Inventor
  • (In Japanese)星川 直哉
  • (In Japanese)坂井 敦
  • (In Japanese)鈴木 秀典
  • (In Japanese)高井 信朗
Applicant
  • (In Japanese)学校法人日本医科大学
Title (In Japanese)microRNA-21を標的とした変形性関節症による疼痛の緩和
Abstract (In Japanese)本発明は、変形性関節症における痛みの原因を明確にするとともに、変形性関節症の痛みを緩和する治療薬の開発に寄与することを目的とする。
miR-21阻害薬を有効成分として含む変形性関節症による疼痛の緩和薬、またはTLR拮抗薬を有効成分として含む変形性関節症による疼痛の緩和薬。
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

変形性関節症(osteoarthritis: OA)は有病率が高く、慢性に経過する疾患である。平成25年の国民生活基礎調査によると介護保険における要支援者の介護が必要になった主な原因の1位は関節の痛みであり、国民の自覚症状でも手足の関節の痛みが上位となっている。変形性関節症の疼痛緩和のための薬物療法として非ステロイド性抗炎症薬やアセトアミノフェン、オピオイドなどが用いられるが、有効性が不十分であるために人工関節置換術などの手術療法を必要とする症例が増加傾向である。また既存の薬物療法では急性の有害作用を有するものが多く、慢性使用に伴う有害作用もあるため、新たな鎮痛薬の開発が望まれている。変形性関節症における痛みの原因はいまだ明らかでなく、新たな鎮痛薬の開発のために変形性関節症における痛みの原因究明が必要である。

近年、種々の疾患に伴う疼痛におけるmicroRNAの重要性が報告されてきているが、変形性関節症の痛みにおけるmicroRNAの働きに関する報告はほとんどない。

最近の研究では、細胞外microRNA が細胞内にあるToll様受容体(Toll like receptor; TLR)7に結合後、様々な生理作用を示すことが報告されている。TLR7は、痛みなどの感覚機能に関係している小径の脊髄後根神経節(DRG)ニューロン(知覚神経)に発現しており、疼痛制御に関与していることが知られている。

特許文献1(US 9267139 B2)では、筋骨格疾患の一例として変形性関節症を例示し、治療方法として、miRNAに着目し、miR-29b-1の発現を低減あるいは制御する方法を開示している。しかし、29歳~41歳の患者の骨髄由来間葉系幹細胞(BMSCs)に比し64歳~73歳の患者のBMSCsで変化しているmicroRNAを調べているに留まり、適応疾患もおそらく関係のありそうな疾患を考えうる限り書いたに過ぎず、microRNAの発現に関与する薬剤(microRNA 阻害薬等)が痛みを制御するかどうかはおろか、microRNAの発現に関与する薬剤が実際にmicroRNAの発現を変化させるかさえ確認していない。更に、変形性関節症の治療というのが、軟骨変性の治療か痛みの治療かは明確に記載されていない。

特許文献2(WO 2013/151058)は、miR-140の発現を制御することにより、変形性関節症や椎間板変性症のような軟骨変性疾患の治療方法を開示しているが、これは、変形性関節症の痛みの治療薬ではなく、軟骨の分化を制御することにより、変形性関節症を治療するものである。軟骨の変性は疼痛と相関しないという多くの報告が存在し、本発明とは根本的に異なるものである。

特許文献3(特表2012-504651号公報)は、TLR3の活性を抑制することにより、炎症状態を治療する方法に関するものであり、その一態様として変形性関節症が列記されているが、あくまで、列記されているに過ぎない。

特許文献4(特表2011-502170号公報)は、変形性関節症疾患の治療または予防のためにTLR4拮抗薬を使用している。TLR4が活性化すると、炎症性サイトカインの放出が増加するため、炎症反応によって変形性関節症疾患の発症と結びついているという発明であるが、TLR7、8、9には着目していない。

特許文献5(特表2016-512561号公報)は、痛みを軽減するためにTLR4拮抗薬に注目した発明である。対象疾患として、変形性関節症が挙げられているが、TLR7、8、9には着目していない。また、下背部痛、外陰部痛、三叉神経痛、片頭痛などについて試験を行っているが、変形性関節症については、何ら試験を行っていない。

TLR拮抗薬といっても、受容体の種類や作用部位が異なれば、全く別のものである。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、変形性関節症による疼痛の緩和薬に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
miR-21阻害薬を有効成分として含む変形性関節症による疼痛の緩和薬。

【請求項2】
 
miR-21阻害薬がmiR-21に結合し機能阻害する核酸である、請求項1に記載の変形性関節症による疼痛の緩和薬。

【請求項3】
 
miR-21阻害薬が、配列番号1で表される塩基配列の全部または連続した一部配列に相補的な配列を含む配列からなる核酸である、請求項1に記載の変形性関節症による疼痛の緩和薬。

【請求項4】
 
TLR拮抗薬を有効成分として含む変形性関節症による疼痛の緩和薬。

【請求項5】
 
TLR拮抗薬がTLR7、TLR8またはTLR9の拮抗薬である、請求項4記載の変形性関節症による疼痛の緩和薬。

【請求項6】
 
TLR拮抗薬が、inhibitoryオリゴデオキシヌクレオチドである、請求項4または5に記載の変形性関節症による疼痛の緩和薬。

【請求項7】
 
請求項1~3のいずれか1項に記載のmiR-21阻害薬を有効成分として含む変形性関節症による疼痛の緩和薬と請求項4~6のいずれか1項に記載のTLR拮抗薬を有効成分として含む変形性関節症による疼痛の緩和薬とを組合せた、変形性関節症による疼痛の緩和薬。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2020506534thum.jpg
State of application right Published


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