Top > Search of Japanese Patents > (In Japanese)レナリドマイド誘導体及び医薬組成物

(In Japanese)レナリドマイド誘導体及び医薬組成物

Patent code P210017463
File No. S2019-0567-N0
Posted date Mar 12, 2021
Application number P2019-138216
Publication number P2021-020873A
Date of filing Jul 26, 2019
Date of publication of application Feb 18, 2021
Inventor
  • (In Japanese)箱嶋 敏雄
  • (In Japanese)柴田 哲男
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人奈良先端科学技術大学院大学
  • (In Japanese)国立大学法人名古屋工業大学
Title (In Japanese)レナリドマイド誘導体及び医薬組成物
Abstract (In Japanese)
【課題】
 本発明の目的は、CRBNとIKZF1との相互作用を高め得る新規免疫調節薬を提供することを目的とする。
【解決手段】
 レナリドマイドのアミノイソインドリノン環の6位に水酸基を結合させた6-ヒドロキシレナリドマイドは、CRBNとIKZF1との相互作用を高めることができ、血液がんの治療に使用できる。
【選択図】
 なし
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

免疫調節薬(Immunomodulatory drugs, 以下IMiDs)は、多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群、急性骨髄性白血病等の血液のがん関連の治療に臨床応用されている。IMiDsはサリドマイド(thalidomide)を基本化学構造とした薬剤であり、現在、第2世代IMiDsとしてレナリドマイド(lenalidomide)、第3世代IMiDsとしてポマリドマイド(pomalidomide)が販売されており、これら3つの薬剤を組み合わせて処方されている(例えば、非特許文献1~4)。また、次世代のIMiDsとしてCC-220等の開発が進んでいる(非特許文献5)。

IMiDsの歴史は、60年余り前のサリドマイドの開発と薬禍、そして再評価まで遡る(非特許文献1~4)。簡単に述べると、サリドマイドは、1957年から睡眠剤又はつわりの鎮静剤として処方されたが、1960年代には妊婦への処方で催奇性(アザラシ肢症)が見つかり、市場から引き上げられた。その後、サリドマイドは、1990年代に入ってからハンセン病の結節性紅斑の治療薬や多発性骨髄腫に対する抗がん剤等としての新たな薬効が見つかり、薬理学的な研究の結果、免疫調節薬、IMiDs、と呼ばれるようになった。2010年には、サリドマイドやIMiDsが直接結合するタンパク質がセレブロン(cereblon、CRBN)であることが発見されて、基礎研究とともに薬剤開発に拍車がかかった(非特許文献6)。IMiDsがCRBNにどのように結合するのかは、複合体の結晶構造解析で明らかにされている(非特許文献7~9)。これらの研究により、IMiDのCRBNへの結合様式の基本は共通しており、IMiDのグルタルイミド環がCRBNのTri-Trp ポケットと呼ばれる疎水性ポケットに結合するとともに、もう一方の二員環(サリドマイドのフタルイミド環やレナリドマイド等のアミノイソインドリノン環)がCRBN表面に突き出している。更に、IMiDsがCRBNに結合することによって、CRBNが標的タンパク質に特異的に結合してそのタンパク質分解を促進することが薬理作用の基本機構であることも解明されている。現在、このIMiD結合依存的なCRBN標的タンパク質には数種類が知られており、異なる疾病に対して異なる標的タンパク質があると考えられている。

多発性骨髄腫におけるCRBN標的タンパク質は、転写因子であるイカロス(Ikaros、IKZF1)とアイオロス(Aiolos、IKZF3)であることが解明されている(非特許文献10及び11)。これらは、イカロスファミリ-の亜鉛-フィンガ-型転写因子に属しており、IKZF1からIKZF5の5つのメンバ-があるが、IMiD結合依存的なCRBN標的タンパク質になり得るのはIKZF1とIKZF3のみである。更に、骨髄異形成症候群のCRBN標的タンパク質であるCK1α(タンパク質キナ-ゼ)や、急性骨髄性白血病のCRBN標的タンパク質GSPT1(翻訳終結因子)も同定され、これらCRBN標的タンパク質とIMiDが結合したCRBNとの三者複合体結晶化して、三次元構造を決定した研究例も報告されている(非特許文献12~14)。また、最近では、催奇性を誘引するCRBN標的タンパク質として亜鉛-フィンガ-型転写因子SALL4であることが報告されている(非特許文献15)。これらの研究の結果、CRBN標的タンパク質が共通してもつβ-ヘアピンモチ-フが、CRBNのIMiD結合部位付近に直接結合して、CRBNやCRBNに結合したIMiDとの相互作用を通して、特異性が生じていることが分かってきている。また、CRBNへの結合したIMiDは、フタルイミド環(サリドマイド)やアミノイソインドリノン環(レナリドマイド等)をCRBN表面に突き出しており、標的タンパク質との相互作用、特にその特異性に重要であることも認識されるようになった。

従来の研究では、IMiDとCRBNとCRBN標的タンパク質との三者複合体の結晶化は容易ではなく、たとえ、三者複合体が得られても、分解能(3~4 Å)が低く、詳細な相互作用解析に基づく特異性の検討を十分に行えないのが現状であった(非特許文献14及び16)。

また、従来、5-ヒドロキシレナリドマイド、N-アセチルレナリドマイド等のレナリドマイド誘導体の代謝物は、レナリドマイドの薬理活性に寄与しないことが示唆されており(非特許文献17)、従来技術では、レナリドマイドのどの部位に着目して構造改変を行うと、レナリドマイドの薬効を高め得るかについても分かっていない。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、CRBNとIKZF1との相互作用を高め得るレナリドマイド誘導体に関する。また、本発明は、当該レナリドマイド誘導体を使用した医薬組成物に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
下記構造式(A)で示される6-ヒドロキシレナリドマイド、その塩、又はその溶媒和物。
【化1】
 
(省略)

【請求項2】
 
請求項1に記載の6-ヒドロキシレナリドマイド、その塩、又はその溶媒和物を含む、医薬組成物。

【請求項3】
 
血液がんの治療に使用される、請求項2に記載の医薬組成物。

【請求項4】
 
血液がんが、多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群、又は急性骨髄性白血病である、請求項3に記載の医薬組成物。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Published
Please contact us by E-mail or facsimile if you have any interests on this patent.


PAGE TOP

close
close
close
close
close
close
close