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(In Japanese)ペプチド系抗腫瘍薬の創製

Patent code P210017478
File No. (S2018-0332-N0)
Posted date Mar 15, 2021
Application number P2019-569581
Date of filing Jan 31, 2019
International application number JP2019003482
International publication number WO2019151439
Date of international filing Jan 31, 2019
Date of international publication Aug 8, 2019
Priority data
  • P2018-015606 (Jan 31, 2018) JP
Inventor
  • (In Japanese)市川 聡
  • (In Japanese)小嶋 啓太
  • (In Japanese)藤谷 幹浩
  • (In Japanese)小西 弘晃
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人北海道大学
  • (In Japanese)国立大学法人旭川医科大学
Title (In Japanese)ペプチド系抗腫瘍薬の創製
Abstract (In Japanese)本発明は、エキノマイシンと同等又はそれ以上の抗がん活性を有するエキノマイシン誘導体ならびにその化学的な手法に基づく製造方法を提供することを目的とする。
式(I)で表されるエキノマイシン誘導体ならびにその化学的な手法に基づく製造方法。
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

がんは昭和56年より今日まで、日本人の死因の第一位となっており、常に新たな治療法が求められている。がんの治療法としては、外科療法、放射線療法、化学療法(抗がん剤)等が挙げられ、なかでも抗がん剤は、他の治療法とも併用され広く用いられている。抗がん剤としては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、アルカロイド系抗がん剤、抗生物質抗がん剤、白金製剤等が用いられているが、その治療効果は未だ十分とはいえず、また副作用の発生頻度が高いという問題もあり、より優れた抗がん剤の開発が望まれている。

エキノマイシン(Echinomycin)は、1957年に放線菌であるストレプトマイセス・エキナタス(Streptomyces echinatus)から単離された環状ペプチド系天然物である。エキノマイシンは、in vitro及びin vivoにおいて強力な抗がん活性を有することが確認されている。米国においては、エキノマイシンを有効成分とする抗がん剤の第2相臨床試験が実施されたが(非特許文献1)、毒性が認められたためその後の臨床開発は中止された。

しかしながら、近年、エキノマイシンがHIF-1a阻害活性を有することが明らかとなり(非特許文献2)、また、エキノマイシンを低用量で投与した場合にはがん幹細胞選択的に細胞増殖抑制活性を示し、すい臓がんや急性骨髄性白血病等の治療に有効であることが報告されている(非特許文献3、非特許文献4)。このため、エキノマイシンは再び注目されており、投与量をコントロールする事で臨床試験を再開する事も検討されている。

一方、エキノマイシンの製造は、微生物の生合成に基づく手法に依存しており、化学的な製造法は開発されていない。また、微生物より得られたエキノマイシンを、化学修飾する方法が知られているが、これまでに合成されたエキノマイシン誘導体は、エキノマイシンと比べて抗がん活性が低下したものばかりであった。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、エキノマイシン誘導体及びその製造方法、ならびにエキノマイシン誘導体を有効成分として含有するがんを治療するための医薬組成物に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
以下の式(I):
【化1】
 
(省略)
(式中、R1及びR2は、それぞれ独立して選択することができ同一又は異なって、一又は複数の置換基で置換されていてもよい、芳香族炭化水素基、飽和もしくは不飽和の複素環式基、アントラキノン基、又はベンゾフェノン基を示す)で表される化合物又はその塩。

【請求項2】
 
R1及びR2は、それぞれ独立して選択することができ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、及び炭素数1~6のアルキル基からなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基、シンノリル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチオフェン基、ピラジル基、アントラキノン基、ベンゾフェノン基より選択される基である、請求項1に記載の化合物又はその塩。

【請求項3】
 
以下の式(II):
【化2】
 
(省略)
又は
以下の式(III):
【化3】
 
(省略)
で表される、請求項1又は2に記載の化合物又はその塩。

【請求項4】
 
請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含む、がんを治療するための医薬組成物。

【請求項5】
 
請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、
下記式(6):
【化4】
 
(省略)
(式中、PG1はアミノ基の保護基を示す)で表される化合物と下記式(7):
【化5】
 
(省略)
(式中、R1及びR2は、それぞれ独立して選択することができ同一又は異なって、一又は複数の置換基で置換されていてもよい、芳香族炭化水素基、飽和もしくは不飽和の複素環式基、アントラキノン基、又はベンゾフェノン基を示す)で表される化合物より、式(I)で表される化合物を製造する工程
を含む、方法。

【請求項6】
 
前記式(6)で表わされる化合物が、下記式(3):
【化6】
 
(省略)
(式中、PG1はアミノ基の保護基を示し、
PG3はカルボキシル基の保護基を示し、
PG4及びPG5は、同一であっても異なっていてもよく、PG1とは異なるアミノ基の保護基を示す)で表される化合物を、下記式(4):
【化7】
 
(省略)
(式中、PG6はPG1とは異なるアミノ基の保護基を示す)
で表される化合物と反応させ、下記式(5):
【化8】
 
(省略)
(式中、PG1、PG6、PG3は前記定義のとおりである)
で表される化合物を製造し、得られた式(5)で表される化合物より製造される、請求項5に記載の方法。

【請求項7】
 
前記式(3)で表わされる化合物が、下記式(1):
【化9】
 
(省略)
(式中、PG1はアミノ基の保護基を示し、
PG2はPG1とは異なる、アミノ基の保護基を示し、
PG3はカルボキシル基の保護基を示す)
で表される化合物と、下記式(2):
【化10】
 
(省略)
(式中、PG4及びPG5は、同一であっても異なっていてもよく、PG1とは異なるアミノ基の保護基を示す)
で表される化合物より製造される、請求項6に記載の方法。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Published
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