Top > Search of Japanese Patents > METHOD FOR TOTAL SYNTHESIS OF CIGUATOXIN CTX 3C

METHOD FOR TOTAL SYNTHESIS OF CIGUATOXIN CTX 3C meetings achieved

Patent code P03P000555
File No. A051P280
Posted date Aug 28, 2003
Application number P2002-012460
Publication number P2003-212878A
Patent number P3755082
Date of filing Jan 22, 2002
Date of publication of application Jul 30, 2003
Date of registration Jan 6, 2006
Inventor
  • (In Japanese)平間 正博
Applicant
  • (In Japanese)国立研究開発法人科学技術振興機構
Title METHOD FOR TOTAL SYNTHESIS OF CIGUATOXIN CTX 3C meetings achieved
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for total synthesis of ciguatoxin CTX 3C.
SOLUTION: This method for producing ciguatoxin CTX 3C comprises reducing a tribenzyl derivative of ciguatoxin CTX 3C in liquid ammonia in the presence of a mixture of N or Li, tetrahydrofuran (TFH) and an alcohol or in the presence of lithium di-tert-butyldiphenylide and tetrahydrofuran and in the presence of K, tetrahydrofuran, tert-butanol and hexamethylphosphoric triamide (HMPA) so as to deprotect the three benzyl (Bn) groups.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)


本来無毒な魚類が毒化して起こる食中毒シガテラは、熱帯、亜熱帯の珊瑚礁域で広く発生し、年間の患者数は2万人を超える。死亡率は低いものの、知覚異常、下痢、倦怠感、関節痛、痒みなどの症状が場合によっては数ヶ月も続く。このシガテラの主要原因毒として単離・構造決定されたシガトキシン(CTX)類(化合物1など)は、13個のエーテル環が縮環する分子長3nmの巨大分子である。CTX類は渦鞭毛藻(Gambierdicus toxcus)により生産され、食物連鎖を通じて魚類に蓄積する。400種類にも達する毒魚は、見た目、味、においなどが正常であることから、南方海域の魚類資源開発の大きな障害となっており、CTX類の簡便かつ高感度な免疫学的測定法による検出法の開発が待たれている。



また、CTX類は神経興奮膜の電位依存性Na+チャネルに特異的に結合し、これを活性化して毒性を発揮するが、その構造レベルでの活性発現機構は明らかにされていない。自然界のCTX類は微量成分であり、生産微細藻による培養生産も遅いことから、天然物に依存した詳細な前記生物学的研究、および抗CTX抗体調製は事実上不可能である。このような状況下、実用的な化学合成による天然物の量的供給が強く望まれている。



前記のことから、本発明者らも、前記化学構造を持つシガトキシンCTX3Cの前駆体であるトリベンジル体の効率的な合成法の開発をすでに報告している(第79回「有機合成シンポジウム講演要旨集」平成13年6月6日~8日、科学技術館サイエンスホールにて開催。第49頁~第52頁)。前記合成におけるA~M環の形成を、ABCDE環部とHIJKLM環部とをそれぞれ合成した後、この2つの環を結合すると共に、F、Gの2つの環を形成するという独自に開発した方法により達成している。しかしながら、天然物の全合成において、中間化合物は最終化合物までの工程を想定しつつ設計しても、合成工程は最終段階に近づくほど、標的の反応位置へ影響する周辺の原子が多くなり、また、官能基の数や分子量が増すため、望む化学変換の条件設定には厳密さを要求される。とくに、合成過程に要求される様々な反応からある官能基を保護するために利用される保護基は、最終段階までの化学的安定性と最終段階での除去の容易さという2つの矛盾しうる性質を要求され、脱保護が全合成でもっとも困難な工程となる場合も多い。前記本発明者らが開発したCTX 3C前駆体の合成で用いられたベンジル保護基も、前記合成における有効な保護基となるであろうとの予想の下に採用された。

Field of industrial application (In Japanese)


本発明は、シガトキシンの全合成に関する、特に本発明者らが開発した、ABCDE環部とHIJKLM環部との連結とFG環の形成反応によるシガトキシンCTX 3Cの前駆体であるトリベンジル-CTX3Cを合成する方法を経由するシガトキシンCTX 3Cの全合成において、前記前駆体の3つのベンジル保護基を、完成したA~Mまでの環を維持しつつ取り除いてシガトキシンCTX 3Cを製造する方法に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
下記のCTX 3Cのトリベンジル体を、液体アンモニウム中でNa、テトラヒドロフラン(THF)およびアルコールの混合物の存在下で還元することにより3つのベンジル(Bn)基を脱保護基させことにより下記のシガトキシンCTX 3Cを製造する方法。
【化1】
 


【化2】
 



【請求項2】
 
アルコールがエチルアルコール(EtOH)であり、反応温度が-90±5℃であることを特徴とする請求項1に記載のシガトキシンCTX 3Cを製造する方法。

【請求項3】
 
THF:EtOHが5:1~1:5であることを特徴とする請求項2に記載のシガトキシンCTX 3Cを製造する方法。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

※Click image to enlarge.

14160_04SUM.gif
State of application right Registered
Reference ( R and D project ) CREST Single Molecule and Atom Level Reactions AREA
Please contact us by E-mail or facsimile if you have any interests on this patent.


PAGE TOP

close
close
close
close
close
close
close