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(In Japanese)転写伸長反応の制御を介した細胞機能発現機構の解明

Research report code R070000173
File No. R070000173
Posted date Apr 11, 2008
  • (In Japanese)山口 雄輝
Report name (In Japanese)転写伸長反応の制御を介した細胞機能発現機構の解明
Technology summary (In Japanese)RNAポリメラーゼII(RNAPII)は遺伝情報発現を担う中心酵素である。RNAPIIは遺伝子のプロモーター領域に結合し(転写開始前/開始)、DNA上を滑りながらmRNA前駆体を合成する(転写伸長)。私が転写研究を始めた頃には前者の研究が盛んで、後者は無視されがちだった。私達はRNAPIIの転写伸長を制御する基本的因子を探索し、2つの新規蛋白質複合体DSIFとNELFを生化学的に精製・同定した(Genes Dev. 1998: Cell 1999)。私が提唱しているモデル(図)によれば、DSIFとNELFは協調的に働いて転写伸長を抑制する。そして蛋白質キナーゼP-TEFbはRNAPIIのC末端ドメイン(CTD)をリン酸化することで、この抑制を解除す。さらにDSIFは、NELF非依存的に転写伸長を促進する能力も併せ持つ。DSIF、NELF、そしてP-TEFbは転写伸長段階を制御する新しいクラスの転写因子として現在、一般に認知されている。上記のモデルは純粋に試験管内の解析結果に基づいている。細胞内でこれら「転写伸長因子」は生化学的に予想されるとおりの機能を果たしているのか。そうだとして、転写伸長段階の制御は遺伝子発現制御全体の中でどのような位置を占めるのか。これらの疑問に答えるため、私は本さきがけ研究において、ヒト培養細胞やショウジョウバエをモデル系として用いて、転写伸長因子の生理機能の解明に挑んだ。

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Research field
  • Biological function
  • Gene expression
Published papers related (In Japanese)(1) Yamaguchi, Y., Inukai, N., Narita, T., Wada, T., and Handa, H.: Evidence that FELF represses transcription elongation through binding to a DSIF/RNA polymerase II complex and RNA. Mol. Cell. Biol. 22: 2918-2927, 2002.
(2) Yamaguchi, Y., Delehouzee, S., and Handa, H.: HIV and hepatitis delta virus: evoluation takes different path to relieve blocks in transcriptional elongation. Microbes Infect. 4: 1169-1175, 2002.
(3) Kuraoka, I., Endou, M., Yamaguchi, Y., Wada, T., Handa, H., and Tanaka, K.: Effects of endogeneous DNA base lesions on transcription elongation by mammalian RNA poiymerase II: Implications for transcription-coupled DNA repair and transcriptional mutagenesis. J. Biol. Chem. 278: 7294-7299, 2003.
(4) Narita, T.*, Yamaguchi, Y.*, Yano, K., Sugimoto, S., Chanarat, S., Wada, T., Kim, D., Hasegawa, J., Omori, M., Inukai, N., Endoh, M., Yamada, T., and Handa, H.: Human transcription elongation factor NELF: Identification of novel subunits and reconstitution of the functionally active complex. Mol. Cell. Biol. 23: 1863-1873, 2003 (*筆頭著者).
(5) Wu, C.-H., Yamaguchi, Y., Benjamin, L.R., Hotvat-Gordon, M., Washinski, J., Enerly, E., Larsson, J., Lambertsson, A., Handa, H., and Gilmour, D.S.: NELF and DSIF are implicated in causing promoter proximal pausing on the hsp70 prompter in Drosophila. Genes Dev. 17: 1402-1414, 2003.
(6) Inukai, N., Yamaguchi, Y., Kuraoka, I., Yamada, T., Kamijo, S., Kato, J., Tanaka, K., and Handa, H.: A novel hydrogen peroxide-induced phosphorylation and ubiquitination pathway leading to RNA polymerase II proteolysis. J. Biol. Chem. 279: 8190-8195, 2004.
(7) Ainbinder, E., Amir-Zilberstein, L., Yamaguchi, Y., Handa, H., and Dikstein, R.: Elongation inhibition by DSIF is regulated by the A20 promoter via a novel negative element and NF-κB. Mol. Cell. Biol. 24: 2444-2454, 2004.
(8) Aiyar,S.E., Sun, J.-L.,Blair,A.L., Moskaluk,C. A,Lv,Y.,Ye,Q.-N.,Yamaguchi, Y.,Mukherjee,A.,Ren,D.-M., Handa,H.,and Li,R. :Attenuation of estrogen receptorα-mediated transcription through estrogen-stimulated recruitment of a negative elongation factor.Genes Dev.18:2134-2146.
(9) Jennings,B.H.,Shah,S., Yamaguchi, Y.,Seki,M., Phillips,R. G.,Handa,H.,and Ish-Horowicz,D.:Locus-specific requirement for Spt5 in transcriptional activation and repression in Drosophila.Curr.Biol.14:1680-1684,2004.
(10) Yamauguhi, Y., Wada,T.and Handa,H.:Interplay between positive and negative transcriptional elongation.The 5th EMBL Transcription Meeting,Heidelberg,Germany,Aug. 24-28,2002.
(11) Yamaguchi, Y. and Handa,H: Molecular mechanism of RNA polymerase II elongation control.Cold Spring Harbor Laboratory Meeting 2003,Cold Spring Harbor,NY,USA,Aug.27-31,2003.
(12) Yamaguchi, Y.,MuraT.and Handa,H:interaction mapping of theRNAPII/HDAg complex:implications for elongation control and viral escape.The 6th EMBL Transcription Meeting,Heidelberg, Ge㎜any,Aug.28-Sep.1,2004.
(13) Yamaguchi, Y.,Yamada,T.,Kamijo,S.and Handa,H.:A role for Spt5 phosphorylation by P-TEFb intranscriptional elongation.Transcriptional Regulation by Chromatin and RNA Polymerase II,Lake Tahoe,CA,USA,Oct.29-Nov.1,2004.
Research project
  • Precursory Research for Embryonic Science and Technology.;Information and Cell Function
Information research report
  • (In Japanese)山口 雄輝. 転写伸長反応の制御を介した細胞機能発現機構の解明. さきがけライブ2004 個人型研究さきがけタイプ 「情報と細胞機能」領域 研究報告会 講演要旨集 第1期研究者(研究期間2001-2004), 2005. p.51 - 54.