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(In Japanese)生命活動のプログラム 細胞増殖における染色体複製の型の多様性と複製装置の活性化の分子機構

Research report code R990004202
Posted date Feb 6, 2001
  • (In Japanese)新井 賢一
  • (In Japanese)東京大学医科学研究所基礎医科学大部門染色体制御分野
Research organization
  • (In Japanese)東京大学医科学研究所
Report name (In Japanese)生命活動のプログラム 細胞増殖における染色体複製の型の多様性と複製装置の活性化の分子機構
Technology summary (In Japanese)細胞複製機構の解明は、細胞増殖制御の分子機構を解明するために必須であるだけでなく、個体の発生、分化、恒常性の維持など基本的な生命現象の理解、さらには癌など、細胞増殖異常によって引き起こされる数々の疾患の分子基盤を理解するためにも重要である。本研究では細胞増殖における複製活性化を解明することを目的として、大腸菌、酵母、動物細胞を材料として研究を進めてきた。特に、サイトカインによりその増殖分化が制御される血液、免疫細胞をモデル系として用いて増殖因子による複製誘導の分子機構を解析してきた。また、複製起点の活性化機構を解明するために複製装置の活性化因子を同定し解析した。またDNA損傷などによる複製フォークの停止により誘導される組み換え依存性の複製機構を解析した。さらに、細胞型、あるいは組織によって変化する複製、転写の様式についてその分子基盤について免疫担当T細胞をモデル系として解析した。サイトカイン受容体の変異体の解析から、サイトカインに応答して複製を開始するために必要な受容体の領域を決定し、そこに会合するチロシンキナーゼJAK2の重要性を示した。さらに、サイトカインに応答して複製誘導に関与する新規細胞内シグナル伝達分子を同定し解析している。また、動物細胞の新規のリン酸化酵素を同定したが、複製起点で複製装置の活性化を触媒する重要な制御因子であり、動物細胞の染色体複製に必須であることを示した。2種類のT細胞における転写と複製活性化の制御機構を解析し、Th2特異的に発現されるサイトカイン遺伝子領域に細胞型特異的な染色体構造が存在することを示した。

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Research field
  • Cell division and proliferation
  • Cell physiology in general
  • Enzyme in general
  • Hormones, cytokines, bioactive peptides in general
  • Gene replication
Published papers related (In Japanese)(1)Itoh, T., Liu, R., Yokota, T., Arai, K., Watanabe, S. (1998) Definition of the role of tyrosine residues of the common b subunit regulating multiple signaling pathways of GM-CSF receptor. Mol. Cell. Biol. 18, 742-752
(2)Mohi, G., Arai, K., Watanabe, S. (1998) Activation and functional analysis of Jak2 in BA/F3 cells using the coumermycin/GyrB system. Mol. Biol. Cell. 9, 3299-3308
(3)Liu, C.-B., Itoh, T., Arai, K., Watanabe, S. (1999) Constitutive activation of JAK2 confers mIL-3-independent survival and proliferation of BA/F3 cells. J. Biol. Chem. 274, 6342-6349
(4)Itoh, T., Liu, R., Arai, K., Watanabe, S. (1999) Differential influence of tyrosine residues of the common receptor b subunit on multiple signals induced by human GM-CSF. J. Allergy Cliin. Immunol., 103, 462-470
(5)Ohtoshi, A, Arai, K and Masai, H. (1998) “Two recessive modes of growth inhibition by exogenously introduced mutant genes: Analysis of mutant CDC28 and CDC7 genes in Saccharomyces cerevisiae.” J. Biochem. Mol. Biol. Biophys. 1, 253-263
(6)Jung Min Kim, Sato, N., Yamada, M., Arai, K., and Masai, H. (1998) “Mouse cDNA and gene encoding a serine/threonine kinase related to S. cerevisiae CDC7 essential for G1/S transition: Growth regulation of its expression” J. Biol. Chem. 273, 23248-23257
(7)Kumagai, H., Sato, N., Yamada, M., Mahony, D., Seghezzi, W., Lees, E., Arai, K., and Masai, H. (1999) “A novel growth- and cell cycle-regulated protein, ASK, activates human Cdc7-related kinase and is essential for G1/S transition in mammalian cells.” Mol. Cell. Biol. 19, 5083-5095.
(8)Takeda, T., Ogino, K., Matsui, E., Cho, M-K., Kumagai, H., Miyake, T., Arai, K., and Masai, H. (1999) “A Fission yeast gene, him1+/dfp1+, encoding a regulatory subunit for Hsk1 kinase, plays essential roles in S phase initiation as well as in S phase checkpoint control and recovery from DNA damages.” Mol. Cell. Biol. 19, 5535-5547.
(9)Takemoto, M., Koyano-Nakagawa, N., Yokota, T., Arai, N., Miyatake, S. and Arai, K.:Th2 specific DNase I hypersensitive sites in the murine IL-13 and IL-4 intergenic region. Int. Immunol. 10: 1981-5, 1998.
(10)Kamogawa, Y., Lee, H.J., Johnston, J.A., McMahon, M., O'Garra, A. and Arai, N.: Cutting Edge:Conditionally active form of STAT6 can mimic certain effects of IL-4. J. Immunol. 161:1074-7, 1998.
(11)Imamura, R., Masuda, E.S., Naito, Y., Imai, S., Fujino, T., Takano, T., Arai, K. and Arai, N.:Carboxyl-terminal 15-amino acid sequence of NFATx1 is possibly created by tissue-specific splicing and is essential for transactivation activity in T cells. J. Immunol. 161: 3455-63, 1998.
(12)Amasaki, Y., Masuda, E.S., Imamura, R., Arai, K. and Arai, N.:Distinct NFAT family proteins are involved in the nuclear NFAT-DNA binding complexes from human thymocyte subsets. J. Immunol. 160: 2324-33, 1998.
(13)Pan, S., Koyano-Nakagawa, N., Tsuruta, L., Amasaki, Y., Yokota, T., Mori, S., Arai, N. and Arai, K.:Molecular cloning and functional characterization of murine cDNA encoding transcription factor NFATc. Biochem. Biophys Res. Commun. 240: 314-23, 1998.
(14)Liu, J,. Masuda E. S,. Tsuruta L,. Arai, N. and Arai, K (1999)
Two Independent Calcineurin-Binding Regions in the N-Terminal Domain of Murine NF-ATxl Recruit Calcineurin to Murine NFAT-Xl, J. Immunol, 162:4755-4761
(15)Lee, H-J., Takemoto, N., Kurata, H., Kamogawa, Y., Miyatake S., O'Garra, A. and Arai, N. GATA-3 induces Th2 cytokine expression and chromatin remodeling in committed Th1 cells. JExp Med, in press.
(16)Liu, R., Itoh, T., Arai, K. and Watanave, S. (1999) JAK2 mediates anti-apoptotic activity of GM-CSF through multiple signaling pathways with different sesitivities to kinase inhibitors.
Mol. Biol. Chem. 10, 3959-3970
(17)Liu, R., Liu, C,-B., Mohi, M.G., Arai K. and Watanabe, S., (1999) Signals for prevention of γirradiation-induced apoptosis by hGM-CSF. Oncogene, in press
(18)Watanave, S. Aoki , Y., Nishijima, I., Xu, M,-j., Arai, K.
Analysis of signals and functions of the chimeric hGM-CSF receptor in BA/F3 cells and transgenic mice. J. Immunol., in press
(19)Johnstone, L.., Masai, H. and Sugino, A. (1999) "A Cdc7-Dbf4 kinase activity is conserved from yeast to human " progress in cell Cycle Research vol.4.
Research project
  • Core Research for Evolutional Science and Technology;Genetic Programming
Information research report
  • (In Japanese)新井 賢一. 生命活動のプログラム 細胞増殖における染色体複製の型の多様性と複製装置の活性化の分子機構. 戦略的基礎研究推進事業 平成10年度 研究年報,1999. p.7 - 15.