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(In Japanese)生体防御のメカニズム サイトカイン機能不全の分子機構と遺伝子治療

Research report code R990004229
Posted date Feb 6, 2001
  • (In Japanese)菅村 和夫
  • (In Japanese)東北大学大学院医学研究科
Research organization
  • (In Japanese)東北大学大学院医学系研究科
Report name (In Japanese)生体防御のメカニズム サイトカイン機能不全の分子機構と遺伝子治療
Technology summary (In Japanese)サイトカイン共通受容体γc鎖を介する細胞内シグナル伝達はT細胞を始めとするリンパ球の発生、分化、増殖に必須であり、γc鎖変異によって重症複合免疫不全症が発症する。γc鎖を介するシグナル伝達経路には重症複合免疫不全症の新たな原因遺伝子が存在する可能性が考えられ、これら原因遺伝子の単離同定が本研究の大きな目的である。本研究では、これまでにγc鎖に会合するJak3チロシンキナーゼの基質分子(STAM1、STAM2、Hgs/Hrs)を単離同定してきた。本年度は、それら基質分子に会合する新規シグナル伝達分子(AMSH,Grf40)を単離同定した。その結果、AMSHがγc鎖/Jak3を介するシグナル伝達機構において重要な役割を担っていることが示唆された。また、γc鎖以外のサイトカイン受容体を介するシグナル伝達機構、特にマウス初期発生やT細胞受容体を介するシグナル伝達機構においてHASやGrf40がも重要な機能分子であることを明らかにした。他方、共同研究者は、血球血管内皮に共通の前駆細胞hemangioblastに作用するオンコスタチンMの同定や胸腺内T細胞分化に関わるTCRの遺伝子エンハンサー領域の同定も行った。さらに、免疫不全症に対して有効な遺伝子治療を実現させるために、造血幹細胞への遺伝子導入効率を高めるテクノロジー開発の基礎研究も実施した。
Research field
  • Biological function
  • Cytokines
  • Enzyme in general
  • Gene manipulation
  • Biophylaxis and immune systems in general
Published papers related (In Japanese)(1)Tanaka, N., Kaneko, K., Asao, H., Kasai, H., Endo, Y., Fujita, T., Takeshita, T., and Sugamura, K.: Possible involvement of a novel STAM-associated molecule “AMSH” in intracellular signal transduction mediated by cytokines. J. Biol. Chem., 274, 19129-19135, 1999.
(2)Asada, H., Ishii, N., Sasaki, Y., Endo, K., Kasai, H., Tanaka, N., Takeshita, T., Tsuchiya, S., Konno, T. and Sugamura, K.: Grf40, a Novel Grb2 Family Member, Is Involved in T-Cell Signaling through Interaction with SLP-76 and LAT. J. Exp. Med., 189, 1383-1390.
(3)Abe, H., Takeshita, T., Nagata, K., Arita, T., Endoc, Y., Fujita, T., Takayama, H., Kubo, M. and Sugamura, K.: Molecular Cloning, Chromosome mapping and characterization of the mouse CRTH2 gene, a putative member of the leukocyte chemoattractant Receptor Family. Gene, 227, 71-77, 1999.
(4)Kumaki, S., Ishii, N., Minegishi, M., Tsuchiya, S., Cosman, D., Sugamura, K. and Konno, T.: Functional role of IL-4 and IL-7 in the development of X-linked severe combined immunodeficiency. Blood, 193, 607-612, 1999.
(5)Nagata, K., Tanaka, K., Ogawa, K., Kemmotsu, K., Imai, T., Yoshie, O., Abe, H., Tada, K., Nakamura, M., Sugamura, K. and Takano, S.: Selective expression of a novel surface molecule by human T helper 2 cells in vivo. J. Immunol., 162, 1278-1286, 1999.
(6)Ohtani, K., Tsujimoto, A., Tsukahara, T., Numata, N., Miura, S., Sugamura, K. and Nakamura, M.: Molecular mechanisms of promoter regulation of the gp34 gene that is trans-activated by an oncoprotein Tax of human T cell leukemia virus type I. J. Biol. Chem., 23, 14119-14129, 1998.
(7)Sasaki, Y., Endo, K., Arita, T., Asao, H., Takeshita, T. and Sugamura, K.: Signal transducing molecule, STAMs and Hrs, involved in cytokine-mediated signal transduction immediately downstream of Jak3 and Jak2. The 17th Int. Cancer Cong. Moraes, M. et al. ed., Monduzzi Editore, p119-125, 1998.
(8)Moffatt, S., Yaegashi, N., Tada, K., Tanaka, N. and Sugamura, K.: Human parvovirus B19 nonstructural (NS1) protein induces apoptosis in erythroid lineage cells. J. Virol., 72, 3018-3028, 1998.
(9)Takahashi, Y., Murai, C., Shibata, S., Munakata, Y., Ishii, T., Ishii, K., Saitoh, T., Sawai, T., Sugamura, K. and Sasaki, T.: Human parvovirus b19 as a causative agent for rheumatoid arthritis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 8227-8232, 1998.
(10)Yasuda, K., Nemoto, T., Ohashi, Y., Satomi, S., Murata, K., Ishii, N., Takeshita, T. and Sugamura, K.: Prolongation of allograft survival by administration of mAb specific for the three subunits of IL-2 receptor. Inter. Immunol., 10, 561-567, 1998.
(11)Sekizawa, T., Openshaw, H., Ohbo, K., Sugamura, K., Itoyama, Y. and Niland, J.C.: Cerebrospinal fluid interleukin 6 in amyotrophic lateral sclerosis: immunological parameter and comparison with inflammatory and non-inflammatory central nervous system diseases. J. Neurol. Sci. 154, 194-199, 1998.
Research project
  • Core Research for Evolutional Science and Technology;Host Defense Mechanism
Information research report
  • (In Japanese)菅村 和夫. 生体防御のメカニズム サイトカイン機能不全の分子機構と遺伝子治療. 戦略的基礎研究推進事業 平成10年度 研究年報,1999. p.166 - 169.